Wiadomości branżowe

Firma Merck, we współpracy z firmami Huanquan i Conquer Biotech, ujawniła publicznie całkowitą syntezę MK-0616, pierwszego w swojej klasie doustnego makrocyklicznego peptydu PCSK9, inhibitora chorób układu krążenia. W obliczu złożoności strukturalnej zespół opracował skalowalną metodę optymalizacji wielopokoleniowej — redukując liczbę kroków z 63 do 43 i sekwencję liniową z 28 do 21 kroków. Kluczowe innowacje obejmują biokatalizę (KRED, TrpB, hydroksylaza), oczyszczanie oparte na krystalizacji (unikanie chromatografii) i strategie ortogonalnych grup zabezpieczających. Proces drugiej generacji zapewnia prawie 1000-krotną poprawę wydajności, umożliwiając produkcję w skali tonowej przy jednoczesnym znacznym obniżeniu kosztów, ustanawiając punkt odniesienia dla syntezy złożonych makrocyklicznych peptydów.

Wybór czynników chelatujących dla ukierunkowanych radionuklidów to nauka precyzyjna skupiająca się na dopasowaniu radionuklidu, chelatora i wektora kierującego. Klasyczne środki makrocykliczne, takie jak DOTA, zapewniają wyjątkową stabilność średniej wielkości radionuklidów, takich jak ¹⁷⁷Lu, i są stosowane w zatwierdzonych lekach, takich jak Lutathera i Pluvicto. W przypadku większych izotopów emitujących α, takich jak ²²⁵Ac, nowe chelatory, takie jak Macropa, wykazują „selektywność odwrotną pod względem wielkości”, zapewniając lepsze kompleksowanie. Dwufunkcyjna konstrukcja umożliwia kowalencyjne wiązanie z przeciwciałami lub peptydami, a wysoka stabilność in vivo ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa. Nowe badania, w tym chelatory selektywne pod względem wielkości, torują drogę zintegrowanym zastosowaniom teranostycznym.

Technologia eutektyczna to innowacyjna strategia opracowywania leków, która optymalizuje właściwości fizykochemiczne aktywnych składników farmaceutycznych (API) bez zmiany ich struktury chemicznej. Tworząc kokryształy z odpowiednimi ligandami, podejście to zwiększa rozpuszczalność, stabilność i biodostępność, umożliwiając synergiczne działanie terapeutyczne i zmniejszając toksyczność. Oferuje również praktyczną drogę do ominięcia barier patentowych, ponieważ kokryształy mogą kwalifikować się jako nowe podmioty objęte ochroną patentową. W szczególności FDA może klasyfikować produkty kokrystaliczne zawierające już zatwierdzone API jako nowe postacie dawkowania zgodnie z sekcją 505 (b) (2), co potencjalnie usprawnia wymogi dotyczące badań klinicznych. Udane przykłady, takie jak Entresto firmy Novartis, pokazują znaczny potencjał komercyjny tej technologii.

W tym dokumencie przedstawiono sześć kluczowych farmaceutycznych półproduktów peptydowych szeroko stosowanych w badaniach i rozwoju: MOTS-C, BPC-157, Pinealon, Epitalon, TB-500 i GHK-Cu. Każdy wpis obejmuje wzór cząsteczkowy, numer CAS i masę cząsteczkową, a także funkcje biologiczne, począwszy od działania przeciwstarzeniowego i przeciwutleniającego, po gojenie się ran i poprawę wrażliwości na insulinę. W raporcie podsumowano także oryginalne początki badań, aktualny status badań klinicznych i standardowe metody syntezy, przede wszystkim syntezę peptydów w fazie stałej (SPPS). Peptydy te stanowią rosnący segment badań biofarmaceutycznych z potencjalnymi zastosowaniami terapeutycznymi i kosmetycznymi.

Oto zwięzłe streszczenie tego dokumentu zawierające 130 słów w języku angielskim: --- Tirzepatid to podwójny agonista receptora GIP/GLP-1 opracowany przez firmę Eli Lilly do stosowania w leczeniu cukrzycy, NASH i przewlekłej kontroli masy ciała, charakteryzujący się okresem półtrwania wynoszącym 116,7 godziny i możliwością zmniejszenia masy ciała w badaniach do 21%. Jego szkielet peptydowy składający się z 39 aminokwasów zawiera dwie nienaturalne reszty kwasu aminoizomasłowego i łańcuch boczny w Lys20. Aby przezwyciężyć problemy związane z niską wydajnością i czystością konwencjonalnej syntezy w fazie stałej dużych peptydów, Lilly przyjęła hybrydową strategię SPPS/LPPS. Za pomocą SPPS zsyntetyzowano cztery fragmenty o wysokiej czystości (97,5–99,5%), a następnie połączono je sekwencyjnie w fazie ciekłej w czteroetapowym procesie. Wreszcie, nanofiltracja skutecznie usuwa zanieczyszczenia o niskiej masie cząsteczkowej (np. DBF, DEA, produkty uboczne związane z PyO), zachowując jednocześnie docelowy peptyd. To zintegrowane podejście umożliwia skalowalną, solidną produkcję przy uproszczonych operacjach, wspierając zarówno badania i rozwój, jak i dostawy komercyjne.

Trofinetide (CAS:853400-76-7), opracowany wspólnie przez Neuren i Acadia Pharmaceuticals, uzyskał zatwierdzenie FDA w marcu 2023 r. w leczeniu zespołu Retta u pacjentów w wieku 2 lat i starszych. Jako syntetyczny analog tripeptydu GPE działa na defekty neurorozwojowe wywołane mutacją genu MeCP2. Jego skalowalna synteza wykorzystuje zabezpieczenie silanem in situ, aby uniknąć degradacji i oczyszczanie na kolumnie, z czterema wysokowydajnymi etapami kończącymi się odbezpieczaniem Pd/C. Ostateczny składnik API wyodrębnia się metodą suszenia rozpyłowego, co stanowi praktyczną metodę produkcji tego leku na rzadkie choroby.