Technologia eutektyczna: otwieranie drzwi do badań i rozwoju nad nowymi lekami i lekami zmodyfikowanymi

Technologia współkrystalizacji leku stanowi innowacyjną strategię rozwoju leku, która nie zmienia struktury chemicznej leku oryginalnego; zamiast tego optymalizuje właściwości fizykochemiczne leku za pomocą środków fizycznych—takie jak zwiększenie rozpuszczalności, poprawa stabilności i zwiększenie biodostępności. Takie podejście może ułatwić synergiczne efekty terapeutyczne i zmniejszyć toksyczność, jednocześnie zwiększając skuteczność, pomagając w ten sposób stawić czoła pewnym wyzwaniom związanym z konwencjonalnymi lekami na bazie związków i terapiami skojarzonymi.

Kolejną zaletą technologii współkrystalizacji leków jest jej zdolność do omijania barier patentowych otaczających oryginalne leki. Ponieważ nowa jednostka chemiczna powstająca w wyniku współkrystalizacji leków charakteryzuje się nowością, praktycznością i kreatywnością—spełniając tym samym wymogi badania zgłoszenia patentowego—takie podejście zapewnia firmom farmaceutycznym i instytucjom badawczo-rozwojowym nowy kierunek badań i rozwoju, motywując je do inwestowania większych środków B+R w tej dziedzinie.

Opracowywanie leków eutektycznych: podejście charakteryzujące się niskim ryzykiem, niskimi nakładami inwestycyjnymi i wysokim zwrotem w przypadku wniosków NDA dotyczących nowych leków

Entresto– Novartis

Entrestoto lek na układ sercowo-naczyniowy opracowany przez firmę Novartis do leczenia niewydolności serca; jego substancją czynną jest LCZ696, który jest kokryształem leku złożonym z sakubitrylu i walsartanu sodu.

W 2015 r. zarówno FDA, jak i Unia Europejska zatwierdziły lek Nuxinuo w drodze przyspieszonej procedury przeglądu, klasyfikując go jako nowy lek pierwszy w swojej klasie. Przełom w Nuxinuo polega na zastosowaniu technologii eutektycznej w celu zwiększenia biodostępności i skuteczności terapeutycznej leku, dzięki czemu szybko może stać się liderem na rynku.

Walsartan jest dostępnym na rynku API w tej postaci leku, podczas gdy sakubitril jest nowym API. Te dwa API tworzą efekt synergistyczny w obrębie tej samej sieci krystalicznej, osiągając skuteczność kliniczną, gdzie „1+1> 2”. W Noxinuo biodostępność sacubitrilu po podaniu doustnym wynosi≥60%, natomiast biodostępność walsartanu po podaniu doustnym wzrasta o 50%; ponadto nie obserwuje się żadnych znaczących skutków powodowanych przez żywność.

W 2019 roku Norvasc stał się najlepiej sprzedającym się lekiem firmy Novartis na układ sercowo-naczyniowy (stosowany w przewlekłej niewydolności serca), generując sprzedaż netto firmy Novartis o wartości 1,73 miliarda dolarów—co oznacza wzrost o 68% w porównaniu z 2018 rokiem—podkreślając ogromny potencjał komercyjny technologii eutektycznej.

Zgodnie z wytycznymi wydanymi przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), jeśli aktywne składniki farmaceutyczne (API) zawarte w kokrysztale zostały już zatwierdzone do określonych zastosowań terapeutycznych, produkt kokryształowy może nie wymagać nowych badań klinicznych. FDA postrzega takie kokryształy jako nowe formy dawkowania istniejących leków i wymaga złożenia wniosku o nowy lek zgodnie z sekcją 505 (b) (2), zamiast klasyfikować je jako całkowicie nowe leki.

Tabletki sodowe Sacubitril-Aldactin firmy Sinolite

Tabletki sodowe Sacubitril-aliskiren to lek zawierający sakubitril–kokryształ aliskirenu, który złożył wniosek o rejestrację w Centrum Oceny Leków (CDE) w Chinach zgodnie z wymogami dotyczącymi nowych leków kategorii 1. Na podstawie informacji patentowych można wywnioskować, że API–Kompozycja kokrystaliczna API tabletek sakubitril-aliskiren sodowy zawiera dwie substancje czynne: Składnikiem aktywnym 1 jest sakubitril, natomiast aktywnym składnikiem kokrystalicznym 2 jest aktywny metabolit EXP3174 aliskirenu—reprezentuje to nową aktywną cząsteczkę.

Porównując powiązanie strukturalne pomiędzy metabolitem EXP3174 i alesanatamabem, można wywnioskować, że filozofia projektowania leku Sarcopenia w postaci tabletek zawierających sakubitril i alesanatamab jest podobna do filozofii projektowania leku Nohsinto. Jednakże firma Xinlitai przyjęła unikalne podejście do badań i rozwoju w dziedzinie leków–kokryształy leków, pomyślnie uzyskując zgodę na nowy lek krajowy–preparat kokrystaliczny leku—jest to praktyka godna naśladowania i odniesienia w chińskim przemyśle farmaceutycznym.

Pomyślny rozwój Nohsinto i Xinlitai zapewnił nowe perspektywy i metodologie odkrywania leków. Według raportów branżowych, w porównaniu z tradycyjnymi harmonogramami i kosztami opracowywania nowych leków, harmonogram badań i rozwoju w zakresie preparatów kokryształów może zostać skrócony nawet o kilka lat; nie tylko przyspiesza to dostęp pacjentów do nowych terapii, ale także znacznie zmniejsza koszty badań i rozwoju oraz zgodności z przepisami.

Wybrane reprezentatywne leki eutektyczne już dopuszczone do obrotu

Zalety struktur eutektoidalnych

Technologia eutektyczna umożliwia tworzenie związków eutektycznych poprzez sprzęganie API z odpowiednim modyfikatorem eutektycznym (CCF), poprawiając w ten sposób kluczowe parametry, takie jak rozpuszczalność leku, biodostępność, stabilność termiczna i właściwości mechaniczne.

Około 40% leków wprowadzonych na rynek i 90% nowych jednostek chemicznych boryka się z problemami związanymi z rozpuszczalnością, co może prowadzić do znaczących braków klinicznych w istniejących produktach. Technologia kokrystalizacji ma kluczowe znaczenie dla zwiększenia biodostępności słabo rozpuszczalnych leków i poprawy stabilności ich formulacji, co czyni ją preferowanym rozwiązaniem dla związków klasy II i IV BSC.

Przyspieszenie zatwierdzania leków i wydłużanie okresów wyłączności rynkowej：

Leki modyfikowane technologią eutektyczną często szybciej przechodzą badania kliniczne ze względu na lepsze właściwości wchłaniania, skracając w ten sposób czas wprowadzenia tych produktów na rynek. Komercjalizacja preparatów eutektycznych leków oferuje nowatorskie podejście do opracowywania nowych leków, stwarza nadzieję na złagodzenie obecnie czasochłonnego i pracochłonnego charakteru badań i rozwoju nowych leków oraz stawia je jako realną alternatywę dla tradycyjnych środków farmaceutycznych.

Poprawia właściwości fizykochemiczne leków i zwiększa ich stabilność.：

Mieszaniny eutektyczne mogą znacząco poprawić właściwości fizykochemiczne API—takie jak temperatura topnienia, rozpuszczalność, przepuszczalność, stabilność, biodostępność i właściwości mechaniczne—bez zakłócania wiązań kowalencyjnych w API. Mieszaniny eutektyczne umożliwiają wytwarzanie szerszej gamy postaci stałych do celów farmaceutycznych; szczególnie w przypadku aktywnych składników farmaceutycznych, które są amorficzne, o niskiej temperaturze topnienia, niezdysocjowane lub wykazują niskie pKa, układy eutektyczne służą jako ważne podejście do modyfikacji stałej postaci tych leków.

Obniżenie kosztów i poprawa efektywności produkcji:

Jedną z głównych zalet mieszanin eutektycznych jest to, że oba składniki występują w postaci krystalicznej, co zapewnia doskonałą stabilność, co ułatwia produkcję i przechowywanie. Kolejną zaletą jest to, że mieszaniny eutektyczne można wytwarzać prostymi i tanimi metodami, można je łatwo skalować, zmniejszają straty w procesie produkcyjnym, zwiększają wydajność produkcji seryjnej i ostatecznie przyczyniają się do obniżenia kosztów produkcji w dłuższej perspektywie.

Technologia przygotowania eutektoidów

Techniki wytwarzania eutektyki można ogólnie podzielić na dwa główne typy: metodę opartą na rozpuszczalnikach i metodę bezrozpuszczalnikową; każda metoda ma swoje unikalne zalety i specyficzne scenariusze zastosowań. Metody rozpuszczalnikowe—takie jak krystalizacja przez odparowanie, krystalizacja chłodząca i krystalizacja solwatacyjna—są znane ze swojej łatwości obsługi i wysokiej wydajności; jednakże wymagają one starannej kontroli, aby uniknąć tworzenia solwatów. Natomiast techniki bezrozpuszczalnikowe—takie jak metoda mielenia, wytłaczanie na gorąco i krystalizacja indukowana mikrofalami—lepiej dostosować się do zasad zielonej chemii poprzez zmniejszenie wpływu na środowisko związanego ze stosowaniem rozpuszczalników.

Identyfikacja substancji pomocniczych zazwyczaj obejmuje testy, takie jak rozróżnienie aktywnych składników farmaceutycznych (API) od substancji pomocniczych, badanie zanieczyszczeń i potwierdzenie właściwości fizycznych. Obecnie powszechnie stosowane metody identyfikacji substancji pomocniczych obejmują wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC), chromatografię gazową (GC), spektrometrię mas (MS) i atomową spektroskopię absorpcyjną (AAS).

Względy techniczne dotyczące wyboru

Wybór odpowiedniej techniki przygotowania eutektoidów wymaga uwzględnienia wielu czynników:

Właściwości API i ligandów: rozpuszczalność, stabilność termiczna i siły oddziaływania międzycząsteczkowego.

Wymagania procesu: zużycie energii, koszt, wykonalność skalowalności, wydajność produkcji i przyjazność dla środowiska.

Charakterystyka produktu: Wpływ polimorfii, rozkładu wielkości cząstek i morfologii kryształów na biodostępność.

Przesiewanie eutektoidalne

Badania przesiewowe eutektyki są kluczowym krokiem w opracowywaniu leków eutektycznych; wpływa to bezpośrednio na wydajność, jakość i wydajność produkcji produktów eutektycznych.

Przesiewanie eutektyczne to eksperymentalny proces przesiewowy stosowany w celu określenia, czy kandydaci na ligandy eutektyczne (CCF) mogą tworzyć kompleks eutektyczny z docelowym API. Badanie eutektyki ma na celu szybką i skuteczną identyfikację kombinacji ligandów i warunków krystalizacji, które mogą tworzyć stabilne struktury eutektyczne z API. Proces ten zazwyczaj obejmuje następujące metody：

Metoda krystalizacji zawiesinowej：

Dodając do roztworu nadmiar API i ligandu, można wspomagać tworzenie się kokryształu poprzez wykorzystanie rozpuszczalności–równowaga strącania podczas mieszania. Pomoc ultradźwiękowa może przyspieszyć ten proces i zwiększyć skuteczność przesiewania.

Metoda topienia na gorąco：

Metoda różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) analizuje efekty termiczne obserwowane podczas ogrzewania próbki w celu ustalenia, czy zachodzi zjawisko eutektyki, potwierdzając tym samym możliwość powstawania eutektyki. Metoda ta jest odpowiednia do szybkiego wykluczenia kombinacji, które nie tworzą mieszaniny eutektycznej, chociaż może być wymagana dalsza walidacja.

Tryturacja：

Proces ten obejmuje zarówno metody mielenia na sucho, jak i na mokro, które wykorzystują siłę mechaniczną do wspomagania oddziaływań międzycząsteczkowych i ułatwiania tworzenia eutektyki; doskonale nadaje się do wstępnej selekcji i przygotowania na małą skalę.