Pierwszy na świecie miejscowy inhibitor JAK do leczenia „wyprysku dłoni” – krem Delgocitinib

2026-07-14 0 Zostaw mi wiadomość

Parametry

CAS	1263774-59-9
MolekularnyFormuła	C₁₆H₁₈N₆O
MolekularnyWosiem	310.35
Gęstość	1.41±0,1 g/cm2³
pKa	-0,65±0.40
Stan przechowywania	Przechowywać w temperaturze -20℃

Wstęp

Delgocytynib w kremie to innowacyjny, niesteroidowy, miejscowo stosowany inhibitor kinazy panjanusowej (JAK) wskazany u osób dorosłych chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu E (CHE).

Lek ten specyficznie hamuje aktywność JAK1, JAK2, JAK3 i kinazy tyrozynowej 2 (TYK2) poprzez blokowanie szlaku sygnałowego JAK-STAT, hamując w ten sposób różne reakcje zapalne, które odgrywają kluczową rolę w patogenezie i późniejszych zaostrzeniach przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu E (CHE).

Wcześniej delgocytynib został zatwierdzony w Unii Europejskiej, Wielkiej Brytanii, Szwajcarii i Zjednoczonych Emiratach Arabskich do leczenia umiarkowanego do ciężkiego przewlekłego wytrzeszczu (CHE) i jest dostępny w takich krajach, jak Niemcy, Szwajcaria, Wielka Brytania i Zjednoczone Emiraty Arabskie.

Trasa syntetyczna

Bromolakton 128 reaguje z benzyloaminą poprzez reakcję SN2, tworzącα-aminolakton 129. Aminolakton 129 jest następnie acylowany optycznie czystym chlorkiem acylu 131 (wytworzonym przez działanie dostępnym w handlu kwasem 130 i chlorkiem sulfonylu) z wytworzeniem laktonu 132. Lakton 132 jest traktowany LHMDS w celu wytworzenia anionu enolowego. Ten anion enolowy ulega reakcji podstawienia SN2 w celu usunięcia atomu chloru, tworząc spirolakton 133 o diastereoselektywności 98:2 i enancjoselektywności 96%. Theγ-węgiel spirolaktonu 133 zostaje zaatakowany przez bezwodnik fosforanu potasu, otwierając pierścień laktonowy; powstały kwas karboksylowy reaguje z jodkiem etylu, tworząc ester etylowy. Następnie traktowanie dietylenotriaminą uwalnia grupę bezwodnikową, dając wolną aminę, która cyklizuje poprzez odpowiedni ester etylowy jako związek pośredni, tworząc spiroamid 134. Grupę karbonylową w spiroamidzie 134 redukuje się za pomocą wodorku litowo-glinowy i chlorku glinu w tetrahydrofuranie (THF), otrzymując diaminę 135, która krystalizuje jako bursztynian z wydajnością 86%. Diamina 135 ulega reakcji SNAr z chloropirymidynopirolem. Grupę zabezpieczającą benzyl usuwa się poprzez katalityczne uwodornienie, otrzymując w sumie aminę 137 z całkowitą wydajnością 92%. Aminolakton 137 jest następnie amidowany cyjanoacetapirazolem. Powstały produkt rekrystalizuje się w n-butanolu z dodatkiem 3% wagowych BHT (butylohydroksytoluenu) jako przeciwutleniacza, otrzymując produkt końcowy digotynib z wydajnością 86%, zarówno o czystości enancjomerycznej (ee), jak i diastereoselektywności (de) przekraczającej 99%.

Skuteczność terapeutyczna

Zatwierdzenie przez FDA opierało się na dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 16 tygodni (PRÓBA 1 i PRÓBA 2), do których włączono łącznie 960 dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego przewlekłym hiperaldosteronizmem nadnerczy (CHE), którzy wykazali słabą odpowiedź na miejscowe kortykosteroidy lub nie kwalifikowali się do ich stosowania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, którzy w 16. tygodniu osiągnęli globalną ocenę badacza dotyczącą skutecznego leczenia przewlekłego wyprysku rąk (IGA-CHE), definiowanego jako wynik 0 (całkowite ustąpienie) lub 1 (prawie całkowite ustąpienie) z poprawą o co najmniej 2 punkty w stosunku do wartości wyjściowych.

Wyniki wykazały, że w BADANIE 1 i BADANIE 2 20% i 29% pacjentów w grupie delgocytynibu osiągnęło IGA-CHE TS w porównaniu z 10% i 7% w grupie placebo.

Co więcej, w grupie otrzymującej delgocytynib wykazano znacząco lepszą poprawę wyników w zakresie świądu i bólu w Dzienniku objawów wyprysku dłoni (HESD) w porównaniu z grupą placebo.

Bezpieczeństwo

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo stosowania, działania niepożądane związane ze stosowaniem delgocytynibu obejmują reakcje miejscowe (takie jak ból, mrowienie, świąd i rumień), bakteryjne zakażenia skóry (np. zapalenie tkanki łącznej palców i zanokcica) oraz leukopenię.

W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w grupie delgocytynibu była mniejsza i porównywalna z częstością w grupie placebo. FDA zaleca unikanie podczas leczenia jednoczesnego stosowania delgocytynibu z innymi inhibitorami JAK lub silnymi lekami immunosupresyjnymi i podkreśla znaczenie monitorowania ryzyka infekcji i występowania raka skóry niebędącego czerniakiem.

Poprzedni :

Następny :

Oparte na sztucznej inteligencji projektowanie chelatorów do opracowywania leków nuklearnych: wyzwania

Powiązane wiadomości