1, Wprowadzenie do projektu
Trofinetyd to lek opracowany wspólnie przez Neuren Pharmaceuticals i Acadia Pharmaceuticals do leczenia rzadkich zaburzeń neurorozwojowych u dzieci. W marcu 2023 roku uzyskał zgodę FDA na stosowanie u pacjentów w wieku od 2 lat z zespołem Retta (zarówno u dorosłych, jak i u dzieci).
Zespół opóźnionego rozwoju jest spowodowany głównie mutacjami powodującymi utratę funkcji w genie połączonym z chromosomem X, kodującym białko 2 wiążące metylo-CpG (MeCP2). MeCP2 służy jako krytyczny regulator transkrypcji i jest niezbędny do prawidłowego rozwoju układu nerwowego. Trifenanid jest podawanym doustnie syntetycznym analogiem glutaminianu glicyny-proliny (GPE), który jest N-końcowym tripeptydowym metabolitem insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1). Badania wykazały, że GPE może częściowo odwrócić objawy podobne do opóźnienia w modelach mysich z niedoborem MeCP2, a trifenanid opracowano w celu optymalizacji właściwości farmakokinetycznych GPE.
MolekularnyFormuła：C13H21N3O6
Masa cząsteczkowa:315.32。
CAS：853400-76-7
Nazwa chemiczna：Kwas (S)-2-((S)-1-(2-aminoacetylo)-2-metylopirolidyn-2-karboksyamido)glutarowy
2、Trasa syntetyczna
Do chwili obecnej opublikowano liczne badania dotyczące wytwarzania trofetydu, wykorzystujące różne strategie grup ochronnych, które nie nadają się do produkcji na większą skalę ze względu na wyzwania związane z doborem odczynników i oczyszczaniem za pomocą chromatografii kolumnowej. Neuren proponuje bardziej wykonalną drogę syntezy, która wykorzystuje zabezpieczenie/odbezpieczenie silanem in situ podczas etapu amidowania, unikając w ten sposób degradacji produktu spowodowanej usunięciem grupy zabezpieczającej.
Etap 1: Glicynę Cbz aktywowano przy użyciu hydroksysukcynimidu i EDCI; produkt wytrącił się z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 84%.
Etap 2: Najpierw kwas karboksylowy związku 8.4 zabezpieczono przez silanizację in situ N-metylo-N-trimetylosililoacetamidem; następnie skondensowano z aktywowanym estrem związku 8.3; na koniec odbezpieczono ester silanowy, uzyskując wydajność 79%.
Krok 3: Użyj 2-oksymetylu cyjanianu etylu (Oxyma Pure) i EDCI, aby aktywować kwas karboksylowy w pozycji 8.6, wykonaj in situ sil烷cja kwasu karboksylowego w pozycji 8.7 za pomocą N-metylo-N-trimetylosililoacetamidu, a następnie kondensacja amidu.
Etap 4: Za pomocą Pd/C i wodoru usunąć grupę zabezpieczającą Cbz; rozpuścić trufinopeptyd w fazie wodnej i otrzymać docelowy API poprzez suszenie rozpyłowe z wydajnością 90%.
3、Referencje
[1] Dmuchawa, C.; Peterson, M.; Shaw, JM; Bonnar, JA; Moniotte, E. D. F. P.; Bousmanne, MBC; Betti, C.; Decroos, KWL; Ayoub, M. Kompozycje trofinetydu. WO 2021026066, 2021.
Uwaga specjalna: ten artykuł nie stanowi porady medycznej dotyczącej stosowania leków. Określone podanie leku powinno być zgodne z zaleceniami lekarza.
4、Skontaktuj się z nami
Telefon: +86-18986204913
Tel: +86-027-83338163
E-mail: info@cosperpharma.com
