Badanie przesiewowe postaci kokryształu trofinetydu

Przegląd planu badawczego:

Trofinetyd jest peptydem drobnocząsteczkowym. Oryginalny patent chroni jego postać krystaliczną w postaci A (około 2 ~ 4 hydratów), a patent jest ważny do 20 lipca42. Klienci muszą ominąć oryginalne patenty typu krystalicznego. Po badaniach i analizach możliwe jest obejście tych patentów poprzez opracowanie technologii eutektycznych. Badanie to wymaga opracowania postaci kokryształu trofinetydu.

I. Cele badawcze:

Opracowano formę kokryształu Trofinetide w celu obejścia oryginalnych patentów na kryształy.

2. Przegląd Głównego Planu Badawczego

Projekt 1: Badanie eutektyki trofinetydu

1. Szczegółowy plan projektu

1.1 Charakterystyka próbki

Charakterystyka właściwości półprzewodnikowych: PXRD、Ramana、DSC、TGA、DVS、PLM itp

Charakterystyka rozpuszczalności: Badanie przesiewowe pod kątem dobrych i niepożądanych rozpuszczalników związkustanowić podstawę do późniejszych eksperymentów przesiewowych.

1.2 Przewidywanie ligandów eutektycznych

W oparciu o model predykcyjny przeprowadza się przewidywanie partii dla API i farmaceutycznie dopuszczalnych ligandów eutektycznych, a następnie przeprowadza się badanie przesiewowe eutektyki pod kątem ligandów, w przypadku których możliwe jest utworzenie eutektyki.

1.3 Przesiewanie eutektyczne

Eksperymenty z przesiewaniem eutektyki przeprowadzono przy użyciu sprzętu takiego jak równoległy krystalizator Avantium Crystal 16 i w pełni automatyczny mrożony młyn kulowy, w tym między innymi:

Zoptymalizuj w pewnym stopniu warunki przygotowania wszystkich eutektyk uzyskanych podczas przesiewania, nieznacznie zwiększając otrzymaną eutektykę (poziom 0,1 g).

2.4 Optymalizacja i charakterystyka eutektyki

Zmieniając stosunek molowy pomiędzy cząsteczkami, można uzyskać różne eutektyki, a także przeprowadza się kompleksową charakterystykę końcowej eutektyki (proszkowa dyfrakcja rentgenowska, analiza termograwimetryczna, różnicowa kalorymetria skaningowa, dynamiczna adsorpcja wody, mikroskopia polaryzacyjna itp.), wstępnie potwierdzając eutektykę o pewnych zaletach.

2.5 Badanie stabilności i zalet eutektyki

Zgodnie z wytycznymi Farmakopei Chińskiej 9015, wydaniem z 2025 r. dotyczącymi badań nad postaciami kryształów leków i kontroli jakości postaci kryształów leków, czynniki wpływające w ramach elementu testu stabilności muszą badać stabilność stanów substancji w postaci krystalicznej w wysokiej temperaturze, wysokiej wilgotności i warunkach oświetleniowych; Zaobserwować, czy postać krystaliczna eutektyki uległa transkrystalizacji. Otrzymane eutektyki badano pod kątem stabilności morfologicznej przez okres jednego miesiąca w warunkach wysokiej temperatury (60°C), dużej wilgotności (92,5% RH), silnego światła (4500 lx) i przyspieszonego (40°C, 75% RH) (próbki pobrane odpowiednio po 1, 5, 10, 15 i 30 dniach), stosując charakterystykę PXRD, Ramana i TGA w celu oceny stabilności dominujących form krystalicznych.

Stabilność kryształów przy doskonałej stabilności kryształów Test eutektyczny symuluje równowagową rozpuszczalność w warunkach pH ludzkiego żołądka i jelita cienkiego, badając głównie równowagową rozpuszczalność w roztworze kwasu solnego przy pH=1 i buforze fosforanowym przy pH=6,8 w temperaturze 37°C.

2.6 Hodowla monokrystaliczna kryształów eutektycznych

Zgodnie z wytycznymi FDA dotyczącymi stosowania eutektyki konieczne jest potwierdzenie, że w tej samej sieci istnieją jednocześnie dwie cząsteczki, dlatego do potwierdzenia struktury wymagana jest hodowla monokrystaliczna.

Krok 1: Zmierz rozpuszczalność rozpuszczalnika.

Etap 2: Użycie równoległego krystalizatora Crystal 16 i podobnych metod, zastosowanie metod powolnego odparowania, powolnego chłodzenia i metod dyfuzji rozpuszczalnika, wstępne sprawdzenie pod kątem warunków, w których mogą tworzyć się monokryształy.

Krok 3: W oparciu o zrozumienie związku możesz wypróbować więcej metod hodowli monokryształów

Krok 4: Dalsza optymalizacja warunków uzyskanych w kroku drugim (i ewentualnie trzecim) w celu wyhodowania monokryształów odpowiednich do analizy strukturalnej.

3. Materiały i formaty raportów

  Dostarczanie etapowych raportów B+R oraz ostatecznych wersji raportów B+R (w języku chińskim).

4. Plan projektu

3、Harmonogram projektu