Wprowadzenie do projektu
24 grudnia 2020 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła Vibeoglon do leczenia pacjentów z naglącym nietrzymaniem moczu (UUI), a także osób z pęcherzem nadreaktywnym (OAB), charakteryzującym się pilnym i częstym oddawaniem moczu. Lek ten jest drobnocząsteczkowyβAgonista receptora 3-adrenergicznego, który pomaga rozluźnić mięsień wypieracza, umożliwiając pęcherzowi zatrzymanie większej ilości moczu i tym samym łagodząc objawy OAB.
Wibegron Wzór molekularny:C26H28N4O3，Masa cząsteczkowa:444.53
CAS：1190389-15-1
nazwa IUPAC：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-hydroksy(fenylo)metylo)pirolidyn-2-ylo)metylo)fenylo)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirymidyno-6-karboksyamid。
SsyntetycznyRwyjście
W 2018 roku firma Merck zgłosiła drogę syntezy Vibeiglon, która wykorzystuje dynamiczną rozdzielczość kinetyczną (DKR) do wydajnego wytwarzania chiralnych aminoalkoholi. Na przykład w obecności środka racemizującego (takiego jak katalizator rutenowy) keton jest enzymatycznie redukowany do alkoholu, podczas gdy nieprzereagowany keton podlega ciągłej racemizacji, aż wszystkie ketony zostaną przekształcone w alkohole jednoenancjomeryczne, osiągając teoretyczną wydajność 100%.
Etap 1: Tlenek tetrametoksypiperydyny utlenia alkohol do aldehydu, który następnie poddaje się reakcji Streckera, po której następuje zabezpieczenie Boc, z wytworzeniem racemicznego aminonitrylu.
Reakcja Streckera: ① Kondensacja aldehydu/ketonu z aminą: Najpierw aldehyd lub keton reaguje z aminą, tworząc iminę; ② Reakcja z odczynnikiem cyjanotwórczym: Powstała imina następnie reaguje z odczynnikiem cyjanotwórczym, tworząc chlorek α-aminoacylu.
Etap 2: Racemiczny keton otrzymuje się w reakcji odczynnika Grignarda z grupą cyjanową.
Etap 3: Ten etap obejmuje dynamiczne rozszczepienie kinetyczne z wykorzystaniem ketoreduktazy (KRED-p301) do przekształcenia (R)-385 w aminoalkohol z wydajnością reakcji wynoszącą 95% i enancjoselektywnością (ee) do 99,4%.
Krok 4: Sprzężenie Sonagashira
Etap 5: Tworzenie pierścienia wewnątrzcząsteczkowego w warunkach zasadowych, w wyniku czego otrzymuje się surowy alkohol pirolidynowy
Etap 6: TMS zabezpiecza grupę hydroksylową, tworząc eter siloksanowy, po którym następuje uwodornienie (podczas tego etapu eter siloksanowy z zawadą przestrzenną zapewnia doskonałą selektywność redukcji iminy, z wydajnością 95:5).
Etap 7: Tworzenie wiązania amidowego, w wyniku czego otrzymuje się Vebeglong z wydajnością 93%.
Referencje
[1] Xu, F.; Kosjek, B.; Cabirol, Floryda; Chen, H.; Desmond, R.; Park, J.; Gohel, AP; Alvizo, O. Synteza wibegronu możliwa dzięki ketoreduktazie racjonalnie zaprojektowanej do dynamicznej redukcji kinetycznej wysokiego Ph. Angew. Chem., Int. wyd. 2018, 57, 6863−6867.
[2] Edmondson, SD; Zhu, C.; Kar, NF; Di Salvo, J.; Nagabukuro, H.; Sacre-Salem, B.; i in. Odkrycie Vibegronu: silnego i selektywnego agonisty receptora adrenergicznego B3 do leczenia nadreaktywnego pęcherza. J. Med. Chem. 2016, 59, 609−623.
-
