(S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylan tert-butylu

(S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylan (CAS 2212021-59-3), znany również jako Ester tert-butylowy kwasu (4S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-6,7-dihydro-4H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego jest złożonym heterocyklicznym związkiem pośrednim w syntezie doustnie dostępnych biologicznie leków małocząsteczkowych. Związek ma wzór cząsteczkowy C₂₀H₂₇FN₄O₂ i masę cząsteczkową 374,45 g/mol, zwykle dostarczany w czystości 98–99% w postaci białawego do żółtego ciała stałego.

W chemii medycznej (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylan tert-butylu jest uznawany za kluczowy półprodukt w syntezie Orforglipronu (dawniej LY3502970), pierwszego w swojej klasie leku doustnego podawanego raz na dobę. niepeptydowy agonista receptora GLP‑1 opracowany do leczenia cukrzycy typu II i otyłości. Stereochemicznie zdefiniowany rdzeń pirazolo[4,3-c]pirydynowy związku w połączeniu z podstawnikiem 4-fluoro-3,5-dimetylofenylowym ma za zadanie angażować receptor GLP-1 z wysokim powinowactwem i selektywnością, unikając jednocześnie zobowiązań metabolicznych związanych z agonistami na bazie peptydów. Ponieważ szlak GLP‑1 jest kamieniem węgielnym w leczeniu chorób metabolicznych, istnieje duże zapotrzebowanie na półprodukty, które mogą naśladować jego aktywację bez wstrzykiwania.

W badaniach farmaceutycznych (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylan tert-butylu jest również dostarczany jako Orforglipron Impurity 27, uznany standard odniesienia do zanieczyszczeń stosowany w kontroli jakości i składaniu wniosków regulacyjnych dotyczących Orforglipron. Grupa zabezpieczająca BOC (tert-butyloksykarbonyl) umożliwia bezpośrednie włączenie tej cząsteczki do wieloetapowych syntez, unikając przedwczesnych reakcji ubocznych. Atom fluoru w pozycji 4 pierścienia fenylowego nie jest jedynie podstawnikiem; jest to strategiczny element nowoczesnego projektowania leków, który zwiększa biodostępność poprzez modulację pKa i lipofilowości.

W chemii procesowej (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylan tert-butylu jest podstawowym elementem konstrukcyjnym. Grupa BOC umożliwia chemikom zainstalowanie rdzenia na wczesnym etapie syntezy, podczas gdy wolna amina (po odbezpieczeniu) służy jako uchwyt do dywersyfikacji na późnym etapie, umożliwiając szybką iterację kandydatów na leki. Dobrze zdefiniowana trójwymiarowa architektura związku zapewnia również wszechstronną platformę do opracowywania nowych heterocyklicznych rusztowań do innych wskazań terapeutycznych, w tym do odkrywania leków przeciwzapalnych i przeciwnowotworowych.

Parametry produktu

Dlaczego Cosperpharm? – Nasze przewagi konkurencyjne

Często zadawane pytania (FAQ)

P1: Jakie są główne zastosowania (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylanu tert-butylu?

Odp.: Stosowany jest głównie jako kluczowy syntetyczny półprodukt doustnego niepeptydowego agonisty receptora GLP-1, Orforglipron (LY3502970) w leczeniu cukrzycy typu II i otyłości, jako wzorzec referencyjny Orforglipron Impurity 27 na potrzeby opracowywania metod analitycznych i kontroli jakości oraz jako chiralny element składowy innych programów odkrywania leków na bazie pirazolopirydyny.

P2: Jak należy przechowywać ten związek?

Odp.: Przechowywać w temperaturze 2–8°C w szczelnie zamkniętym, hermetycznym pojemniku w obojętnej atmosferze (azot lub argon), chronić przed światłem i wilgocią. W przypadku długotrwałego przechowywania (>12 miesięcy) przechowywać w temperaturze –20°C. Unikaj powtarzających się cykli zamrażania i rozmrażania; jeśli to możliwe, podziel na porcje jednorazowe.

Scenariusze zastosowań

1. Produkcja API Orforglipronu

Zakład produkcyjny farmaceutyczny zwiększa skalę produkcji orforglipronu (LY3502970) zgodnie z GMP na potrzeby dostaw klinicznych. (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylan tert-butylu jest kluczowym syntetycznym półproduktem w syntezie wieloetapowej. Boc-zabezpieczony związek pośredni przenosi się przez odbezpieczanie (TFA/DCM), po czym następuje sprzęganie amidu z partnerem w postaci kwasu karboksylowego i na koniec oczyszcza się za pomocą preparatywnej HPLC w celu osiągnięcia specyfikacji czystości API. Proces jest dokumentowany i zatwierdzany w ramach przedkładania głównej dokumentacji leku (DMF) organom regulacyjnym.

2. Orforglipron Zanieczyszczenie 27 Standard odniesienia dla kontroli jakości

Farmaceutyczne laboratorium kontroli jakości opracowuje metodę HPLC-MS do kontroli jakości partii Orforglipron API. (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylan tert-butylu jest dostarczany jako Orforglipron Impurity 27 z pełnymi danymi charakterystyki (NMR, HPLC, GC, MS) zgodnymi z wytycznymi regulacyjnymi. Wzorzec referencyjny służy do przygotowania krzywych kalibracyjnych, ustalenia parametrów przydatności systemu i walidacji metody analitycznej służącej do wykrywania i oznaczania ilościowego zanieczyszczeń związanych z procesem. Zwalidowana metoda została wdrożona na potrzeby badania uwalniania serii i badań stabilności, zapewniając zgodność z wytycznymi ICH i wymogami regulacyjnymi dotyczącymi dopuszczenia do obrotu.

3. Opracowywanie leków generycznych na potrzeby zgłoszenia ANDA

Firma produkująca leki generyczne opracowuje skrócony wniosek o nowy lek (ANDA) dla produktu leczniczego zawierającego orforglipron. Przedłożenie wniosku regulacyjnego wymaga kompleksowego profilowania zanieczyszczeń, w tym identyfikacji i kontroli zanieczyszczeń związanych z procesem, takich jak Orforglipron Impurity 27. Zespół kupuje (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylan tert-butylu jako wzorzec referencyjny z pełnym COA, dane dotyczące stabilności i widma charakterystyki. Norma referencyjna służy do opracowywania i walidacji metod określania stabilności, identyfikacji i ilościowego oznaczania zanieczyszczeń w próbkach stabilności oraz do ustalania kryteriów akceptacji zanieczyszczeń, zapewniając równoważność z markowym lekiem referencyjnym znajdującym się na liście (RLD).

4. Nowatorska optymalizacja agonisty receptora GLP-1

Zespół chemii medycznej opracowuje bibliotekę nowych niepeptydowych agonistów receptora GLP‑1 o ulepszonych profilach farmakokinetycznych. (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylan tert-butylu służy jako rusztowanie rdzenia. Zespół systematycznie modyfikuje podstawniki aminowe po odbezpieczeniu Boc, aby zbadać zależność struktura-aktywność (SAR) w pozycji 5, jednocześnie tworząc pochodne grupy 3-aminowej. Powstałe związki bada się pod kątem powinowactwa wiązania receptora GLP-1 (IC₅₀), siły akumulacji cAMP (EC₅₀) i selektywności funkcjonalnej (rekrutacja β-arestyny). Zidentyfikowano związki ołowiu o zwiększonej sile działania i biodostępności po podaniu doustnym do celów badań przedklinicznych.

5. Rozwój procesu i poszukiwanie dróg dla półproduktów pirazolopirydyny

Grupa zajmująca się chemią procesową opracowuje skalowalną metodę syntezy nowego kandydata na lek na bazie pirazolopirydyny. Wykorzystując (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylan tert-butylu jako związek pośredni, zespół bada różne warunki sprzęgania i strategie grup zabezpieczających w celu optymalizacji wydajności, czystości i skalowalności. Badania kinetyczne przeprowadza się w celu zrozumienia mechanizmów reakcji i określenia optymalnej temperatury, czasu i stechiometrii odczynnika. Ostateczny zoptymalizowany proces jest z powodzeniem skalowany do zastosowań w zakładach pilotażowych i produkcji na skalę komercyjną, co umożliwia opłacalną produkcję nowego kandydata na lek do badań klinicznych.

6. Walidacja metody wskazującej stabilność preparatów orforglipronu

Zespół opracowujący produkt leczniczy prowadzi badania wymuszonej degradacji postaci doustnej zawierającej orforglipron w celu zidentyfikowania potencjalnych produktów degradacji i ustalenia specyfikacji okresu ważności. (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylan tert-butylu (Orforglipron Impurity 27) stosuje się jako marker do monitorowania szlaków degradacji, które mogą generować to zanieczyszczenie w warunkach stresowych (kwasowych, zasadowych, termicznych, utleniających). Metodę wskazującą stabilność potwierdza się przy użyciu wzorca odniesienia zanieczyszczeń, a wyniki wykorzystuje się do ustalenia specyfikacji okresu ważności i warunków przechowywania komercyjnego produktu leczniczego, co stanowi podstawę do składania wniosków regulacyjnych.

7. Opracowanie metody chiralnej do stereochemicznej kontroli czystości

Farmaceutyczne laboratorium analityczne opracowuje chiralną metodę HPLC do jednoczesnego oznaczania (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylanu (4S)-tert-butylu (izomeru docelowego) i jego (4R)-diastereomerycznego zanieczyszczenia w partie pośrednie. Docelowy wzorzec odniesienia izomeru i odpowiedni diastereomer (jeśli jest dostępny) stosuje się w celu optymalizacji warunków rozdziału chiralnego (typ kolumny, skład fazy ruchomej, natężenie przepływu, temperatura kolumny). Zwalidowaną metodę chiralną stosuje się do monitorowania czystości stereochemicznej półproduktu w produkcji i do zapewnienia, że ​​zawartość diastereoizomerów spełnia specyfikacje dla dalszej produkcji API, co potwierdza złożenie wniosków regulacyjnych i zapewnienie jakości.

8. Walidacja krzyżowa pomiędzy laboratoriami kontroli jakości w celu transferu metod

Firma farmaceutyczna posiadająca wiele zakładów produkcyjnych wymaga krzyżowej walidacji metod analitycznych pomiędzy laboratoriami kontroli jakości. Wzorzec referencyjny (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylanu tert-butylu jest rozprowadzany w każdym ośrodku kontroli jakości w celu przeprowadzenia badań transferu metod. Wzorzec referencyjny służy do kwalifikowania nowych kolumn HPLC, kalibracji oprzyrządowania i zapewniania spójnej oceny ilościowej zanieczyszczeń we wszystkich lokalizacjach produkcyjnych. Wyniki walidacji krzyżowej są udokumentowane w raporcie z transferu metody i przedłożone jako część dokumentacji zmian regulacyjnych po zatwierdzeniu (PAC), zapewniając zgodność z przepisami i ciągłość łańcucha dostaw.

Skontaktuj się z nami

Z niecierpliwością czekamy na wsparcie Twoich potrzeb badawczo-rozwojowych. Jeśli masz jakiekolwiek pytania dotyczące (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylanu tert-butylu (CAS2212021-59-3) lub chcesz poprosić o wycenę, nie wahaj się skontaktować z nami na zewnątrz. Nasze zespoły sprzedaży i wsparcia technicznego są gotowe do pomocy.