1-(1-etoksyetylo)-4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-1H-pirazol

1-(1-etoksyetylo)-4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-1H-pirazol jest kluczowym półproduktem farmaceutycznym i zanieczyszczeniem procesowym w przemysłowej syntezie baricytynibu (Olumiant®), selektywnego inhibitora kinazy janusowej (JAK1/JAK2) zatwierdzonego do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienie plackowate [1†L14-L16][4†L11-L12]. Jako ester boronowy, 1-(1-etoksyetylo)-4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-1H-pirazol uczestniczy w katalizowanych palladem reakcjach sprzęgania krzyżowego Suzuki-Miyaury z halogenkami arylowymi i heteroarylowymi, umożliwiając instalację różnorodnych podstawników aromatycznych na rusztowaniu pirazolowym podczas baricytynibu Montaż API. Wrażliwa na działanie kwasów grupa zabezpieczająca EE na azocie pirazolowym 1-(1-etoksyetylo)-4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-1H-pirazolu umożliwia ortogonalne odbezpieczanie w łagodnych warunkach kwasowych, ułatwiając sekwencyjną funkcjonalizację pierścienia pirazolowego bez naruszania integralności wrażliwych ugrupowań estrów boronowych. Co więcej, 1-(1-etoksyetylo)-4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-1H-pirazol jest oficjalnie oznaczony jako zanieczyszczenie baricytynibem 24 (Baricitinib Impurity 24), co czyni go niezbędnym standardem odniesienia w opracowywaniu metod analitycznych, walidacji metod (AMV) i zastosowaniach kontroli jakości (QC) dla skróconego nowego leku Zastosowania (ANDA) i komercyjne procesy produkcyjne baricytynibu

Parametry produktu

Trasa syntetyczna

Przygotowanie poprzez wymianę metalohalogenową i borylację

Synteza 1-(1-etoksyetylo)-4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-1H-pirazolu przebiega poprzez ukierunkowaną wymianę metal-halogen na 4-bromo-1-(1-etoksyetylo)-1H-pirazol, a następnie wychwytywanie elektrofilem boru.

Procedura (z protokołu ChemicalBook):

1. W obojętnej atmosferze (azot lub argon) napełnij wstępnie osuszone naczynie reakcyjne kompleksem chlorku izopropylomagnezu i chlorku litu (i-PrMgCl·LiCl, 1,0 M w THF, 6,32 ml, 8,22 mmola) w temperaturze pokojowej.

2.Powoli do mieszanego roztworu dodać kroplami 4-bromo-1-(1-etoksyetylo)-1H-pirazol (1,00 g, 4,56 mmol).

3. Mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, aby zapewnić całkowitą wymianę metal-halogen.

4.Ochłodzić mieszaninę reakcyjną do -20°C.

5.Dodaj strzykawką 2-metoksy-4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan (1,73 g, 10,95 mmol).

6.Powoli ogrzej mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i mieszaj przez dodatkowe 2 godziny.

7. Zakończ reakcję dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonu (15 ml). Tworzy się biały osad.

8.Rozcieńczyć mieszaninę dodatkową wodą (20 mL) i ekstrahować heksanem (2×140 mL).

9.Połączyć fazy organiczne i przemyć kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką.

10. Wysuszyć warstwę organiczną nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączyć i zatężyć przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem.

Często zadawane pytania

Pytanie 1: Czy 1-(1-etoksyetylo)-4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-1H-pirazol to to samo co baricytynib?

O: Nie. 1-(1-etoksyetylo)-4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-1H-pirazol jest półproduktem w postaci estru kwasu boronowego stosowanym w syntezie baricytynibu (Olumiant®), a nie ostatecznym API. Baricytynib jest gotową substancją leczniczą powstającą w wyniku sprzęgania krzyżowego Suzuki, odbezpieczenia grupy EE i dalszych etapów funkcjonalizacji.

P2: Czy ten związek jest przeznaczony do spożycia przez ludzi?

Odp.: Nie. 1-(1-etoksyetylo)-4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-1H-pirazol jest dostarczany jako półprodukt chemiczny i analityczny wzorzec odniesienia wyłącznie do celów badawczych i produkcji farmaceutycznej. Nie jest przeznaczony do spożycia przez ludzi, podawania terapeutycznego ani zastosowań in vivo.

Scenariusze zastosowań

1. Baricytynib API Pośredni

Jako kluczowy element budulcowy estrów boronowych, związek ten uczestniczy w reakcji sprzęgania krzyżowego Suzuki-Miyaury, która instaluje boczny łańcuch pirazolu na rdzeniu baricytynibu. Producenci leków generycznych i CMO wymagają spójnego materiału o wysokiej czystości, aby zapewnić równoważność API i zgodność z przepisami.

2. Standard referencyjny zanieczyszczenia baricytynibu 24

Związek ten jest oznaczony jako Baricytynib Zanieczyszczenie 24. Laboratoria analityczne, CRO i producenci leków generycznych używają go jako certyfikowanego standardu odniesienia do opracowywania metod analitycznych, walidacji metod (AMV), testowania kontroli jakości (QC), badań wymuszonej degradacji, archiwizacji ANDA i komercyjnej produkcji baricytynibu.

3.Rusztowanie z estru pinakolowego kwasu pirazolo-4-boronowego

Ester boronowy w pozycji 4 umożliwia sprzęganie krzyżowe Suzuki-Miyaury z halogenkami arylowymi i heteroarylowymi w celu wytworzenia różnorodnych 4-podstawionych pochodnych pirazolu. Rusztowanie to służy do budowania bibliotek związków ukierunkowanych na kinazy JAK i inne enzymy wiążące pirazol.

4. Metodologia sprzęgania krzyżowego Suzuki-Miyaura

Związek służy jako modelowy substrat do opracowywania i optymalizacji warunków sprzęgania krzyżowego Suzuki-Miyaury — w tym przesiewania katalizatora (Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf), XPhos Pd G3), optymalizacji zasad (K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄) i doboru rozpuszczalników (dioksan/woda, THF/woda, DMF).

5.EE Ochrona chemii grupy

Grupa 1-(1-etoksyetylowa) stanowi studium przypadku strategii ortogonalnych grup zabezpieczających w chemii heterocyklicznej. Naukowcy wykorzystują ten związek do wykazania selektywnego odbezpieczania EE w łagodnych warunkach kwasowych w obecności stabilnej zasadowo grupy funkcyjnej Bpin.

6. Wsparcie w zakresie składania wniosków ANDA / NDA

Dla producentów leków generycznych składających wniosek ANDA dla baricytynibu ten wzorzec odniesienia zanieczyszczeń jest krytycznym elementem pakietu walidacji metody analitycznej – stosowanym w testowaniu przydatności systemu, badaniach specyficzności i profilowaniu zanieczyszczeń w ramach walidacji metody zgodnej z ICH Q2(R1).

7. Opracowanie i walidacja metod analitycznych

Służy do opracowywania, walidacji i przenoszenia metod HPLC i UPLC dla substancji leczniczej i produktu leczniczego baricytynib. Obsługuje ocenę selektywności, określanie LOD/LOQ, badania dokładności i precyzji oraz testowanie odporności.

8. Badania wymuszonej degradacji

Stosowany jako marker zanieczyszczeń w badaniach wymuszonej degradacji (warunki stresu oksydacyjnego, termicznego, fotolitycznego, hydrolitycznego i zasadowego/kwasowego) w celu monitorowania powstawania zanieczyszczeń związanych z procesem oraz w celu potwierdzenia zdolności metod analitycznych do oznaczania stabilności preparatów baricytynibu.

9. Rozwój procesu i skalowanie

Chemicy zajmujący się procesami farmaceutycznymi wykorzystują ten półprodukt do optymalizacji reakcji, mapowania zanieczyszczeń i opracowywania skalowalnych komercyjnych dróg wytwarzania baricytynibu. Cosperpharm zapewnia dane charakteryzujące i wsparcie procesów w celu płynnego skalowania od laboratorium do zakładu pilotażowego.

Skontaktuj się z nami

Niezależnie od zastosowania – produkcja pośrednia baricytynibu, kwalifikacja standardu odniesienia do zanieczyszczeń czy synteza na zamówienie – Cosperpharm jest gotowy wesprzeć Cię wysokiej jakości materiałami i elastyczną obsługą.