Tolwaptan

Tolwaptan jest selektywnym antagonistą receptora wazopresyny V2 zatwierdzonym do leczenia hiponatremii euwolemicznej i hiperwolemicznej oraz do spowalniania postępu autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek (ADPKD). Tolwaptan działa poprzez blokowanie wiązania wazopresyny z receptorami V2 w przewodzie zbiorczym nerki, zmniejszając w ten sposób wchłanianie zwrotne wody i sprzyjając akwarezie. Tolwaptan jest dostępny pod markami Samsca® na hiponatremię i Jinarc® na ADPKD. Tolwaptan był szeroko badany pod kątem jego roli w modulowaniu funkcji receptora hormonu antydiuretycznego oraz jego wpływu na aktywność kanałów akwaporyny i regulację osmotyczną. Związek jest mieszaniną racemiczną (mieszanina 1:1 enancjomerów R i S) o masie cząsteczkowej 448,94 g/mol i temperaturze topnienia 219–222 °C.

Parametry produktu

PharakologiczneAakcja

Wazopresyna jest najważniejszym hormonem regulującym gospodarkę wodną organizmu człowieka, a jej wydzielanie regulowane jest przez osmoreceptory i baroreceptory. Tolwaptan, pochodna benzazepiny, ma powinowactwo do receptorów V2 ponad 29 razy większe do receptorów V1a i 1,8 razy większe niż naturalna wazopresyna argininowa. Tolwaptan wiąże się z receptorami V2 w przewodzie zbiorczym i blokuje ich aktywność, powodując oddzielenie AQP2 od błony wewnętrznej i zmniejszenie jego ekspresji, hamując w ten sposób reabsorpcję zwrotną wody w nerkach za pośrednictwem receptora V2; zwiększa wydalanie wolnej wody z moczem, zmniejsza retencję wody, zmniejsza obciążenie objętościowe, nie wpływa na elektrolity, przywraca poziom jonów sodu; hamuje wytwarzanie i gromadzenie cAMP, zwiększa stężenie jonów sodu w osoczu i ułatwia wydalanie nadmiaru wody z moczem; mechanizm terapeutyczny tolwaptanu w leczeniu policystycznej choroby nerek: hamuje on gromadzenie się cAMP w komórkach policystycznych nerek i hamuje rozwój cyst poprzez zmniejszenie wydzielania płynu z cysty, a tym samym proliferację komórek wyściółki.

Trasa syntetyczna

Stosując związek 2-amino-5-chlorobenzoesan metylu jako surowiec, 2-amino-5-chlorobenzoesan metylu ulega reakcji zabezpieczenia grupy aminowej z kwasem p-toluenosulfonowym, a następnie reaguje z bromomaślanem etylu, tworząc związek 2. Związek 2 ulega kondensacji Dieckmanna i cyklizacji, tworząc macierzysty pierścień 3 benzazepiny. Związek 3 usuwa grupę karboksylanową etylu w warunkach kwasowych, otrzymując związek 4, a związek 4 usuwa grupę zabezpieczającą p-toluenosulfonyl w roztworze kwasu polifosforowego, tworząc związek 5. Związek 5 jest kluczowym półproduktem tolwaptanu. Umieścić związek 5 i trietyloaminę w dichlorometanie, powoli dodać kroplami chlorek 2-metylo-4-nitrobenzoilu i rozdzielić przez kolumnę chromatograficzną na żelu krzemionkowym, aby otrzymać związek pośredni 6. Związek 6 poddaje się reakcji redukcji uwodornienia z dwutlenkiem platyny w temperaturze pokojowej, po której następuje obróbka końcowa i zatężanie. Pozostałość rozdziela się na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym, otrzymując związek pośredni 7. Powtórzyć operację z piątego etapu, aby otrzymać związek 8. Dodać związek pośredni 8 do metanolu, partiami dodawać borowodorek sodu w temperaturze pokojowej w celu reakcji redukcji, ekstrahować chloroformem i zatężyć, następnie rekrystalizować z bezwodnego metanolu-bezwodnego eteru, aby otrzymać produkt tolwaptan.

Bioaktywność

Tolwaptan (OPC-41061) jest selektywnym, konkurencyjnym antagonistą receptora 2 wazopresyny argininowej, który hamuje indukowaną przez AVP agregację płytek krwi, z wartością IC50 wynoszącą 1,28 µM.

Skontaktuj się z nami

Szukasz Tolvaptanu do swojego programu rozwoju farmaceutycznego lub programu badawczego? Cosperpharm jest gotowy zapewnić wymaganą jakość i dokumentację. Skontaktuj się z naszym zespołem już dziś, aby omówić specyfikacje lub poprosić o wycenę.