Biktegrawir

Biktegrawir jest kluczowym aktywnym składnikiem farmaceutycznym (API) stosowanym w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1, służącym jako inhibitor przeniesienia nici integrazy w schemacie stosowania leku Biktarvy® w postaci jednej tabletki. Jako silny i selektywny inhibitor integrazy HIV-1, Bictegravir wykazuje IC₅₀7,5 nM dla aktywności przenoszenia nici i wykazuje silne działanie przeciwwirusowe w pierwotnym CD4⁺ Limfocyty T z EC₅₀z 1,5± 0,3 nM. Biktegrawir utrzymuje skuteczność wobec klinicznych izolatów wirusa HIV-1 z EC₅₀wartości w zakresie od 0,04 do 1,7 nM w ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Długi okres półtrwania dysocjacji związku z kompleksem integraza-DNA przyczynia się do jego wysokiej odporności na barierę—Biktegrawir wykazuje jedynie 2,1-krotność EC₅₀wzrost w porównaniu z mutantem G140S+Q148H w porównaniu z 4,3-krotnym w przypadku dolutegrawiru i ponad 100-krotnym w przypadku raltegrawiru i elwitegrawiru. Poza zastosowaniem terapeutycznym, Bictegravir służy jako standard referencyjny w opracowywaniu metod analitycznych, profilowaniu zanieczyszczeń i testowaniu kontroli jakości podczas wytwarzania terapii przeciwretrowirusowych przeciwko wirusowi HIV.

 

 Parametry produktu

---

Parametr	Specyfikacja
Nazwa produktu	Biktegrawir
Numer CAS	1611493-60-7
Formuła molekularna	C₂₁H₁₈F₃N₃O₅
Masa cząsteczkowa	449,38 g/mol
Forma fizyczna	Stały proszek
Wygląd	Biały do ​​prawie białegosolidny
Temperatura topnienia	>130°C (rozkład)
Temperatura wrzenia	682,5 ± 55,0 °C (przewidywana)
Gęstość	1,62 ± 0,1 g/cm3 (przewidywana)
Stan przechowywania	Uszczelnione na sucho,Przechowywać w zamrażarce, w temperaturze poniżej -20°C

Aplikacja

---

Bicetylawir (BIC) to inhibitor transferu łańcucha integrazy (INSTI) drugiej generacji, zatwierdzony do stosowania w schematach stałych dawek z emtrycytabiną i alafenamidem tenofowiru w leczeniu HIV, wykazujący silne działanie przeciwwirusowe zarówno przeciwko wirusom typu dzikiego, jak i lekoopornym szczepom pierwszej generacji in vitro.

 

Trasa syntetyczna

---

Etap 1: Traktować kwas 1-(2,2-dimetoksyetylo)-5-metoksy-6-(metoksykarbonylo)-4-okso-1,4-dihydropirydyno-3-karboksylowy (1-A, 3,15 g, 10,0 mmol), zawieszony w acetonitrylu (36 ml) i kwasie octowym (4 ml), za pomocą kwasu metanosulfonowego (0,195 ml). Ogrzać mieszaninę do 75°C. Po 7 godzinach schłodzić surową mieszaninę i przechowywać ją w temperaturze –10°C przez trzy dni. Ogrzewać ponownie surową mieszaninę do 75°C przez 2 godziny, następnie ochłodzić ją przed użyciem w następnym etapie bez oczyszczania.

 

Etap 2: Zmieszać surowy kwas 1-(2,2-dihydroksyetylo)-5-metoksy-6-(metoksykarbonylo)-4-okso-1,4-dihydropirydyno-3-karboksylowy (16,8 ml z surowej mieszaniny z etapu 1, około 4 mmol) z (1S,3R)-3-aminocyklopentanolem (0,809 g, 8 mmol), rozcieńczyć acetonitryl (16,8 ml) i potraktowano węglanem potasu (0,553 g, 4 mmol). Ogrzać mieszaninę reakcyjną do 85°C, mieszać przez 15 minut, ochłodzić do temperatury pokojowej i kontynuować mieszanie przez 16 godzin. Dodać HCl (50 ml, 0,2 M) i trzykrotnie ekstrahować klarowny żółty roztwór dichlorometanem. Wysuszyć połączone warstwy organiczne siarczanem sodu, przesączyć i zatężyć, uzyskując żółte ciało stałe. Wytrącić surowy produkt z dichlorometanu/heksanu z wytworzeniem pożądanego związku pośredniego 15-B w postaci jasnobeżowego proszku.

Krok 3: Rozpuścić związek 15-B (38 mg, 0,12 mmol) w 1 ml acetonitrylu, dodać 2,4,6-trifluorobenzyloaminę (34 mg, 0,21 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) i N,N-diizopropyloetyloaminę (DIPEA) (23 mg, 0,18 mmol) i mieszać w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Analiza LC-MS potwierdziła następnie całkowite zużycie związku 15-B i utworzenie związku pośredniego 45-A. Przejdź do następnego etapu z mieszaniną reakcyjną.

 

Etap 4: Do surowej mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w poprzednim etapie dodano MgBr2 (55 mg, 0,30 mmol). Mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze 50°C przez 1 godzinę, zakwasić ją 10% wodnym roztworem HCl, rozdzielić fazy na fazę wodną i fazę dichlorometanową i ekstrahować fazę wodną dichlorometanem. Połączone fazy organiczne suszy się MgSO4, przesącza, zatęża i oczyszcza metodą HPLC, stosując ACN/H2O zawierający 0,1% TFA jako fazę ruchomą, otrzymując związek 45, brygetirawir.

 

PharakologiczneAakcja

---

Bicetylawir jest eliminowany głównie z wątroby poprzez utlenianie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i glukuronidację przez UDP-glukuronylotransferazę 1A1 (UGT1A1). W związku z tym, ze względu na znacznie zmniejszoną ekspozycję bicetylawiru w surowicy, należy unikać silnych induktorów UGT1A1 i CYP3A4 (np. ryfamycyna/leki przeciwdrgawkowe). Chelatacja z kationami wielowartościowymi może zmniejszać wchłanianie; w przeciwnym razie interakcje między lekami są rzadkie.

 

NowyAntAIDSDdywaniki

---

Biktegrawir (BIC) to nowy inhibitor integrazy i jeden ze składników innowacyjnego leku Biktarvy firmy Gilead Sciences. Biktarvy został zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych 7 lutego 2018 r., a w Unii Europejskiej 20 czerwca 2018 r., a jego skuteczność i bezpieczeństwo wykazano w badaniach klinicznych fazy III. Obecnie międzynarodowe leczenie HIV w pełni wkroczyło w erę „inhibitorów integrazy”.

 

9 sierpnia 2020 r. opublikowano złożony preparat w postaci tabletek „trzy w jednym” Biktarvy (Bicentel), opracowany i wyprodukowany przez firmę Gilead Sciences, zawierający bicytawir, inhibitor przeniesienia łańcucha integrazy (INSTI) ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), wraz z dwoma analogami nukleozydów nukleozydów odwrotnej transkryptazy (NRTI) — emtrycytabiną (FTC) i alafenamidem tenofowiru (TAF) — otrzymał zgodę na wprowadzenie do obrotu od Krajowej Administracji Produktów Medycznych.

 

Bikagenewir w tabletkach można stosować jako leczenie początkowe u dorosłych osób zakażonych wirusem HIV-1 lub jako schemat leczenia zastępczego u wcześniej leczonych pacjentów, u których uzyskano supresję wirusologiczną (RNA HIV <50 kopii/ml) przez ponad trzy miesiące bez historii niepowodzeń w leczeniu i bez mutacji związanych z opornością związanych ze składnikami BIC/FTC/TAF. Tabletki bikagenewiru stanowią idealny wybór dla osób zakażonych wirusem HIV ze względu na ich zdolność do szybkiego inicjowania leczenia, zapewnianie silnej supresji wirusa, zapewnianie wyższych barier oporności, doskonałe długoterminowe bezpieczeństwo, minimalne interakcje z lekami i wygodę podawania.

 

Tabletki Bicentel otrzymały zgodę FDA w lutym 2018 r. i jako pierwsze zostały wprowadzone na rynek w Stanach Zjednoczonych. Zaledwie 18 miesięcy później firma Gilead Sciences dostarczyła tabletki Bicentel firmie Chemicalbook China, kompleksowo dostosowując leczenie HIV w Chinach do najbardziej zaawansowanych na świecie schematów terapeutycznych, przynosząc korzyści chińskim osobom zakażonym wirusem HIV i zapewniając kolejne potężne narzędzie w działaniach mających na celu zapobieganie i kontrolę AIDS w Chinach!

 

Skontaktuj się z nami

---

Potrzebujesz Bictegraviru do swojej kampanii wytwarzania leków przeciwretrowirusowych przeciwko HIV, opracowywania metod analitycznych lub składania wniosków regulacyjnych? Cosperpharm to Twój zaufany partner w zakresie wysokiej czystości API i standardów referencyjnych. Skontaktuj się już dziś — nasz zespół jest gotowy wesprzeć Twój projekt od prac badawczo-rozwojowych po produkcję komercyjną.