Mitapivat

Mitapivat to pierwszy w swojej klasie aktywator kinazy pirogronianowej i certyfikowany standard referencyjny opracowany do leczenia niedoboru kinazy pirogronianowej u dorosłych. Jako aktywny składnik farmaceutyczny sprzedawany pod nazwą Pyrukynd®, Mitapivat otrzymał w 2022 r. zgodę FDA dla tego wskazania, co stanowi istotny postęp w leczeniu tej rzadkiej choroby. W kontekście kontroli jakości farmaceutycznej Mitapivat służy jako główny standard odniesienia w zakresie profilowania zanieczyszczeń, opracowywania metod analitycznych i składania wniosków regulacyjnych. Mitapivat jest rozpoznawany poprzez wiele oznaczeń regulacyjnych, w tym INN i USAN, co czyni go niezbędnym przy składaniu wniosków ANDA i testowaniu kontroli jakości. Substancja lecznicza Mitapivat wykazuje doskonałą stabilność podczas przechowywania w zalecanych warunkach. Ponadto Mitapivat działa jako allosteryczny aktywator kinazy pirogronianowej, wykazując potencjał terapeutyczny tego dobrze scharakteryzowanego rusztowania molekularnego w leczeniu chorób rzadkich.

Parametry produktu

Aplikacja

Mitapivat (nazwa handlowa: Pyrukynd) to pierwszy w swojej klasie nowy lek opracowany przez Agios Pharmaceuticals, Inc., który działa jako doustny aktywator kinazy pirogronianowej. Mitapivat został zatwierdzony w Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych do leczenia niedokrwistości hemolitycznej i niedoboru kinazy pirogronianowej (PKD) – rzadkiej choroby genetycznej związanej z przewlekłą niedokrwistością hemolityczną. Przed udostępnieniem mitapivatu leczenie kliniczne PKD ograniczało się do leczenia wspomagającego, w tym terapii takich jak transfuzje krwinek czerwonych i splenektomia, które niosą ze sobą ryzyko zarówno krótko-, jak i długoterminowe.

Trasa syntetyczna

Synteza mitapiwatu obejmuje dwa etapy wytwarzania sulfonamidu 9.7: najpierw chlorek sulfonylu 9.4 reaguje z aniliną 9.5, dając ester 9.6 z wydajnością 99% (rysunek 2.4.2); następnie ester 9.6 hydrolizuje się w warunkach zasadowych, otrzymując kwas karboksylowy 9.7, z wydajnością podaną przez ChemicalBook wynoszącą 91%. Następnie kwas karboksylowy 9.7 aktywuje się poprzez obróbkę CDI, po czym dodaje się piperazynę 9.3, co skutkuje skuteczną reakcją sprzęgania w skali kilogramowej. Na koniec do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę w celu wywołania krystalizacji produktu, otrzymując mitapiwat z wydajnością wyodrębnienia 90%.

Bioaktywność

Mitapivat (AG-348) jest aktywatorem kinazy pirogronianowej PKM2, która bierze udział w glikolizie.