Tapinarof

Tapinarof jest pierwszym w swojej klasie miejscowym agonistą receptora węglowodorów arylowych (AhR), zatwierdzonym do leczenia łagodnej do umiarkowanej łuszczycy plackowatej u dorosłych i stanowi pierwszą od ponad 25 lat niesteroidową terapię miejscową o nowym mechanizmie działania w tym wskazaniu. Jako małocząsteczkowa pochodna stylbenu, Tapinarof wykazuje różnorodne działanie biologiczne, w tym właściwości przeciwgrzybicze przeciwko Candida Tropicalis, Cryptococcus neoformans i Aspergillus fumigatus. Aktywność agonisty AhR Tapinarofu została potwierdzona zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych, wykazując jego zdolność do łagodzenia stanu zapalnego skóry poprzez zmniejszenie ekspresji IL-17A w keratynocytach i modulowanie odpowiedzi immunologicznej. W kontekście farmaceutycznej kontroli jakości Tapinarof i powiązane z nim substancje służą jako podstawowe standardy referencyjne przy opracowywaniu metod analitycznych, profilowaniu zanieczyszczeń i składaniu wniosków regulacyjnych. Unikalne cechy strukturalne Tapinarofu— szczególnie rdzeń stylbenu połączony z resztą rezorcyny— zapewniają sztywne, płaskie rusztowanie, które ułatwia wiązanie z AhR o wysokim powinowactwie, czyniąc ten związek cennym narzędziem w odkrywaniu leków dermatologicznych i punktem odniesienia dla opracowywania leków nowej generacji ukierunkowanych na AhR.

Parametry produktu

Aplikacja

Tapinarof (marka: Vtama), znany również jako GSK2894512, został odkryty przez firmę GlaxoSmithKline i uzyskał licencję udzieloną Dermavant Sciences (spółce zależnej Riovant Chemical Book Sciences) w 2020 r. Tapinarof to innowacyjny, miejscowy agonista receptora węglowodorów arylowych (AhR), zatwierdzony do leczenia łuszczycy plackowatej u dorosłych.

Trasa syntetyczna

Synteza benenemodu rozpoczyna się od kondensacji aldolowej aldehydu cynamonowego (14.1) i ketonu 14.2, w wyniku czego otrzymuje sięα,β,γ,δ-nienasycony keton 14.3. Aldehyd cynamonowy (14.1) przekształca się w keton 14.4 poprzez dodanie Michaela za pomocą malonianu dietylu, z wydajnością 62%. Hydroliza 14,4 daje pochodną kwasu malonowego 14,5. Traktowanie 14,5 zasadą w wysokiej temperaturze indukuje dekarboksylację cząsteczki kwasu malonowego. Następnie w warunkach kwasowych tworzy się ester metylowy, po czym następuje reakcja kondensacji Claisena, w wyniku której otrzymuje się cykliczny diketon 14.6, z łączną całkowitą wydajnością 79% w tych trzech etapach. Chlorowanie 14.6 przy użyciu 1,3-dichloro-5,5-dimetylohydantoiny (DCDMH) daje przedostatnią pośrednią mieszaninę enancjomeryczną 14.7, z wydajnością 96%. Traktowanie cyklicznego chlorodiketonu 14.7 chlorkiem tetraetylu daje benenemod 14 z wydajnością 86%.

Biaktywność

Tapinarof (GSK2894512, Benvitimod, WBI1001, DHPS, DMVT505) jest naturalnym ligandem receptora arylowęglowodorowego (AhR), który może indukować translokację jądrową AhR w unieśmiertelnionych keratynocytach (HaCaT), przy wartości EC₅₀ wynoszącej 0,16 nM. Tapinarof indukuje także apoptozę w komórkach T CD⁴⁺w sposób zależny od dawki, z wartością IC₅₀ wynoszącą 5,2 µM.

Skontaktuj się z nami

Poszukiwanie niezawodnego partnera dostarczającego Tapinarof – czy to w zakresie produkcji API, wymagań norm referencyjnych, czy programów opracowywania leków – powinno być proste. W Cosperpharm łączymy doskonałość naukową, wiedzę regulacyjną i niezawodność łańcucha dostaw, aby dostarczać jakość, której potrzebujesz, dokładnie wtedy, gdy jej potrzebujesz. Skontaktuj się z naszym zespołem obsługi klienta już dziś, aby omówić swoje specyficzne wymagania, poprosić o wycenę lub umówić się na konsultację techniczną.