2-(1-(etylosulfonylo)azetydyn-3-ylideno)acetonitryl

2-(1-(Etylosulfonylo)azetydyn-3-ylideno)acetonitryl jest kluczowym półproduktem farmaceutycznym i zanieczyszczeniem procesowym w przemysłowej syntezie baricytynibu (Olumiant®), selektywnego doustnego inhibitora kinazy janusowej 1 (JAK1) i JAK2, zatwierdzonego do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego. Na etapie wytwarzania baricytynibu 2-(1-(etylosulfonylo)azetydyn-3-ylideno)acetonitryl ulega addycji koniugatu z nukleofilem zawierającym pirazol w celu zainstalowania bocznego łańcucha azetydyny, który jest niezbędny dla powinowactwa i selektywności wiązania JAK. Jako kluczowy partner addycyjny Michaela, 2-(1-(etylosulfonylo)azetydyn-3-ylideno)acetonitryl stanowi zatem bramę chemiczną, która wprowadza układ pierścieni azetydyny do struktury molekularnej baricytynibu, transformację zoptymalizowaną pod kątem zwiększenia skali przemysłowej przy użyciu ekologicznych i opłacalnych dróg syntezy. W kontekście regulacyjnym 2-(1-(etylosulfonylo)azetydyn-3-ylideno)acetonitryl jest oficjalnie oznaczony jako zanieczyszczenie baricytynibu A, zanieczyszczenie baricytynibu 20 i zanieczyszczenie baricytynibu 93 w wielu katalogach farmakopealnych i komercyjnych standardów referencyjnych, co czyni go niezbędnym materiałem referencyjnym do opracowywania metod analitycznych, walidacji metod (AMV), testowania kontroli jakości (QC), badań wymuszonej degradacji i Skrócone wnioski o wydanie nowego leku (ANDA) dla producentów generycznego baricytynibu.

Parametry produktu

Trasa syntetyczna

Preparat z 3-(cyjanometyleno)azetydyno-1-karboksylanu tert-butylu

Synteza 2-(1-(Etylosulfonylo)azetydyn-3-ylideno)acetonitrylu przebiega w trzyetapowej sekwencji rozpoczynającej się od 3-oksoazetydyno-1-karboksylanu tert-butylu. Kluczowe transformacje obejmują reakcję Hornera-Wittiga (lub Hornera-Emmonsa) mającą na celu zainstalowanie egzocyklicznego nitrylu-alkenu, odbezpieczenie grupy N-Boc w warunkach kwasowych i końcową sulfonamidację chlorkiem etanosulfonylu.

Procedura (w oparciu o protokół potwierdzony literaturą):

Krok 1 — Reakcja Hornera – Emmonsa:

Roztwór cyjanometylofosfonianu dietylu deprotonuje się odpowiednią zasadą (np. wodorkiem sodu, tert-butanolanem potasu) w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak THF lub DMF. Dodaje się 3-oksoazetydyno-1-karboksylan tert-butylu i mieszaninę reakcyjną miesza się, aby umożliwić utworzenie egzocyklicznego wiązania podwójnego poprzez olefinację Hornera-Emmonsa, otrzymując 3-(cyjanometyleno)azetydyno-1-karboksylan tert-butylu.

Etap 2 – Odbezpieczanie N-Boc:

Roztwór 3-(cyjanometyleno)azetydyno-1-karboksylanu tert-butylu w acetonitrylu i 3N wodnym roztworze HCl miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin w celu usunięcia grupy zabezpieczającej Boc, otrzymując wolny półprodukt azetydyny w postaci chlorowodorku.

Etap 3 — Sulfonamidacja (etap końcowy):

W temperaturze 0°C do 10°C dodać N,N-diizopropyloetyloaminę (4,5 ml) do roztworu chlorowodorku 3-(cyjanometyleno)azetydyny (1,5 g) w acetonitrylu (50 ml). Mieszaj przez 10 minut. Następnie dodać kroplami chlorek etanosulfonylu (2,22 g) w ciągu 5 minut, utrzymując temperaturę pomiędzy 0°C a 5°C. Ogrzać mieszaninę reakcyjną powoli do 20–25°C i mieszać przez 16 godzin. Usunąć acetonitryl pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40–45°C. Rozpuścić pozostałość w dichlorometanie (50 ml) i przemyć nasyconym roztworem chlorku sodu (30 ml). Usunąć dichlorometan pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C z uzyskaniem 2-(1-(etylosulfonylo)azetydyn-3-ylideno)acetonitrylu jako produktu końcowego.

Warunki przechowywania

Przechowywać 2-(1-(Etylosulfonylo)azetydyn-3-ylideno)acetonitryl w szczelnie zamkniętym pojemniku, chronionym przed światłem, umieszczonym w suchym miejscu w temperaturze pokojowej. Pojemnik należy przechowywać szczelnie zamknięty, gdy nie jest używany, aby zapobiec przedostawaniu się wilgoci. Nie przechowywać w pobliżu silnych utleniaczy lub mocnych zasad, które mogą degradować grupę etylosulfonylową lub wywołać reakcje uboczne przy egzocyklicznym wiązaniu podwójnym.

Okres ważności: 2 lata, jeśli jest przechowywany zgodnie z zaleceniami, w szczelnie zamkniętym pojemniku w temperaturze pokojowej i chroniony przed światłem.

Środki ostrożności podczas postępowania: Stosować w dobrze wentylowanym pomieszczeniu (wyciąg). Nosić rękawice, okulary ochronne i fartuch laboratoryjny odporne na chemikalia. Unikaj wytwarzania pyłu. Po użyciu dokładnie umyć ręce. Pełne informacje dotyczące bezpieczeństwa można znaleźć w Karcie Charakterystyki (SDS).

Scenariusze zastosowań

1. Produkcja API baricytynibu

Jako kluczowy elektrofilowy związek pośredni na drodze syntezy baricytynibu, związek ten ulega addycji koniugatu z nukleofilem zawierającym pirazol w celu zainstalowania bocznego łańcucha azetydyny niezbędnego dla powinowactwa wiązania JAK. Producenci leków generycznych i CMO wymagają spójnego materiału o wysokiej czystości, aby zapewnić równoważność API i zgodność z przepisami.

2. Zanieczyszczenie baricytynibu A/20/93 Standard referencyjny

Związek ten jest oficjalnie oznaczony jako zanieczyszczenie baricytynibem A, zanieczyszczenie baricytynibem 20 i zanieczyszczenie baricytynibem 93 w wielu komercyjnych katalogach standardów. Laboratoria analityczne, CRO i producenci leków generycznych wykorzystują go jako certyfikowany standard odniesienia do opracowywania metod analitycznych, walidacji metod (AMV), testowania kontroli jakości (QC), badań wymuszonej degradacji, składania wniosków ANDA i komercyjnej produkcji baricytynibu.

3. Metodologia dodawania Michaela / dodawania koniugatu

Układ α,β-nienasyconych nitrylów w tym związku służy jako modelowy elektrofil do badania i optymalizacji reakcji addycji koniugatu. Naukowcy mogą badać zakres nukleofilowy (aminy, pirazole, indole, tiole), układy katalityczne i warunki reakcji, przy czym grupa etylosulfonylowa zapewnia wbudowany uchwyt do dalszej funkcjonalizacji.

4. Odkrycie leku zawierającego pierścień azetydynowy

Oprócz baricytynibu związek ten służy jako wszechstronny element konstrukcyjny do konstruowania małych cząsteczek zawierających azetydynę, ukierunkowanych na inne kinazy i cele terapeutyczne. Motyw 3-ylidenoacetonitrylowy umożliwia szybkie wprowadzenie różnorodnych nukleofili, podczas gdy grupę etylosulfonylową można zastąpić lub zmodyfikować w celu dostrojenia właściwości fizykochemicznych.

5. Wsparcie w zakresie składania wniosków ANDA/NDA

W przypadku producentów leków generycznych składających skrócone wnioski o nowy lek (ANDA) dla baricytynibu ten wzorzec odniesienia zanieczyszczeń jest krytycznym elementem pakietu walidacji metody analitycznej — stosowanym w testowaniu przydatności systemu, badaniach specyficzności i profilowaniu zanieczyszczeń w ramach walidacji metody zgodnej z ICH Q2(R1).

6.Opracowanie i walidacja metod analitycznych

Służy do opracowywania, walidacji i przenoszenia metod HPLC i UPLC dla substancji leczniczej i produktu leczniczego baricytynib. Obsługuje ocenę selektywności, określanie LOD/LOQ, badania dokładności i precyzji oraz testy odporności na potrzeby komercyjnej kontroli jakości.

7. Badania wymuszonej degradacji

Stosowany jako marker zanieczyszczeń w badaniach wymuszonej degradacji (warunki stresu oksydacyjnego, termicznego, fotolitycznego, hydrolitycznego i zasadowego/kwasowego) w celu monitorowania powstawania zanieczyszczeń związanych z procesem oraz w celu potwierdzenia zdolności metod analitycznych do oznaczania stabilności preparatów baricytynibu.

8. Rozwój procesu i skalowanie

Chemicy zajmujący się procesami farmaceutycznymi wykorzystują ten półprodukt do optymalizacji reakcji, mapowania zanieczyszczeń i opracowywania skalowalnych komercyjnych dróg wytwarzania baricytynibu. Cosperpharm zapewnia dane charakteryzujące i wsparcie procesów w celu płynnego skalowania od laboratorium do zakładu pilotażowego.

9. Zielona chemia i opłacalne badania nad syntezą

Związek ten był przedmiotem opracowania specjalnego procesu skupiającego się na ekologicznych i opłacalnych drogach syntezy do produkcji baricytynibu na skalę przemysłową. Naukowcy i chemicy zajmujący się procesami badają jego syntezę jako model optymalizacji wieloetapowych sekwencji przy minimalnym wpływie na środowisko.

10.Usługi analityczne dla kontraktowej organizacji badawczej (CRO).

CRO i CDMO prowadzące profilowanie zanieczyszczeń, walidację metod, transfer metod analitycznych lub badania stabilności na potrzeby programów klienckich baricytynibu polegają na certyfikowanych standardach referencyjnych, aby dostarczać swoim klientom farmaceutycznym możliwe do obrony dane.

Skontaktuj się z nami

Uzyskanie 2-(1-(etylosulfonylo)azetydyn-3-ylideno)acetonitrylu o wysokiej czystości do programu baricytynibu jest proste. Cosperpharm eliminuje konflikty związane z pozyskiwaniem kluczowych półproduktów i standardów referencyjnych.