Apremilast

Apremilast jest kluczowym półproduktem farmaceutycznym i certyfikowanym standardem referencyjnym w syntezie przemysłowej i kontroli jakości tego pierwszego w swojej klasie doustnego inhibitora PDE4. Rdzeń ftalimidowy apremilastu syntetyzuje się w wyniku katalizowanej kwasem reakcji kondensacji pomiędzy bezwodnikiem 3-acetamidoftalowym i (S)-1-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-2-(metylosulfonylo)etan-1-aminą. W kontekście kontroli jakości Apremilast i powiązane z nim zanieczyszczenia—w tym Apremilast EP Zanieczyszczenie D, Zanieczyszczenie A, Zanieczyszczenie B i różne produkty uboczne związane z procesem—to podstawowe analityczne standardy referencyjne do profilowania zanieczyszczeń, opracowywania metod analitycznych, badań wymuszonej degradacji i testów kontroli jakości dla producentów leków generycznych. Jako doustny aktywny inhibitor PDE4, który moduluje zarówno wrodzoną, jak i nabytą odpowiedź immunologiczną, Apremilast stanowi znaczący postęp terapeutyczny w leczeniu stanów zapalnych. Rusztowanie ftalimidowe preparatu Apremilast stanowi wszechstronną platformę do opracowywania inhibitorów PDE4, dzięki czemu Apremilast jest niezbędny dla producentów farmaceutycznych opracowujących wersje generyczne oraz dla laboratoriów analitycznych przeprowadzających testy kontroli jakości.

 

Parametry produktu

---

Parametr	Specyfikacja
Nazwa produktu	Apremilast
Numer CAS	608141-41-9

Formuła molekularna	C₂₂H₂₄N₂O₇S
Masa cząsteczkowa	460,5 g/mol
Wygląd	Biały dojasnożółte ciało stałe
Gęstość	1.381g/cm3
Temperatura wrzenia	741,3 ± 60,0 °C przy 760 mmHg
Temperatura topnienia	152-156℃
Stan przechowywania	Lodówka

 

PpółklinicznySnauka

---

1. In VivoAaktywność

W badaniu najpierw przeszczepiono normalną ludzką skórę myszom z ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID), a po czterech tygodniach przeszczepu stymulowano skórę przy użyciu komórek naturalnych zabójców (NK) pochodzących od pacjentów z łuszczycą. Dwa tygodnie po wstrzyknięciu komórek NK myszy podzielono na trzy grupy po siedem osób i podano im doustnie apustat lub placebo cyklosporyny. Wskaźniki częściowego lub całkowitego wyzdrowienia histologicznego w grupie otrzymującej apustat i w grupie otrzymującej cyklosporynę wynosiły odpowiednio 57,1% i 42,9%. Wyniki wykazały, że lek ten skutecznie zmniejsza grubość naskórka, jednocześnie znacząco obniżając stężenie biomarkerów związanych ze stanem zapalnym, takich jak TNF-α, międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna-1 (ICAM-1) i ludzki antygen leukocytowy DR (HLA-DR), o wyższej skuteczności w porównaniu z grupą cyklosporyny.

 

2. PHarmonakokinetyka

Pacjentowi podawano apustat w dawce 20 mg/dobę i parametry farmakokinetyczne monitorowano przez 29 dni. Okres półtrwania (t1/2) wyniósł 8,2 godziny, pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wyniosło 1,799μg/ml, czas maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wyniósł 2 godziny, biodostępność wyniosła 10,4 l/h, objętość dystrybucji wyniosła 128 l, a średnie maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmax) wyniosło 0,207μg/ml (0,450μmol/l). W tym stężeniu apustat skutecznie hamował około 70% THF-α wytwarzanie indukowane przez lipopolisacharyd (LPS) w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC).

 

 MmechanizmOf Aakcja

---

Środek ten specyficznie celuje w PDE-4, regulując ekspresję mediatorów prozapalnych i przeciwzapalnych we wrodzonych komórkach odpornościowych. W jednojądrzastych komórkach dendrytycznych sygnały prozapalne pochodzące ze szlaku receptora Toll-podobnego (TLR4) aktywują transkrypcyjny jądrowy czynnik kappa B (NF-κB) i promują ekspresję mediatorów prozapalnych, takich jak IL-23, TNF-αi IFN-γ. Sygnały z receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR), takich jak białka wiążące prostaglandyny, aktywują cyklazę adenylanową (AC) poprzez stymulacjęα podjednostka białka G (gaz), tworząc w ten sposób cAMP. W leukocytach, takich jak makrofagi i komórki dendrytyczne, cAMP jest hydrolizowany przez PDE-4 do AMP. Jako inhibitor PDE-4, apustatyna zwiększa wewnątrzkomórkowe poziomy cAMP, aktywując w ten sposób zależną od cAMP kinazę białkową A (PKA) i jednocześnie aktywując kanały jonowe bramkowane cyklicznymi nukleotydami. Aktywacja PKA prowadzi do fosforylacji rodziny domen wiążących element odpowiedzi cAMP (CRE) w obrębie czynników transkrypcyjnych i aktywuje czynnik transkrypcyjny 1 (ATF-1). W specyficznych komórkach, takich jak makrofagi, czynniki te (np. IL-10) wiążą się z miejscami promotora CRE w celu zwiększenia ekspresji genów. Aktywacja transkrypcyjna sterowana CRE dodatkowo rekrutuje koaktywatory, takie jak białko wiążące CREB (CBP) i homologiczne białko p300. CBP i p300 pochodzące z NF-κKompleks B hamuje aktywność transkrypcyjną NF-κB, zmniejszając w ten sposób ekspresję NF-κB-zależnych i prowadzących do obniżonego poziomu IL-23, TNF-αi IFN-γ. Zmniejszona odpowiedź zapalna skutkuje zmniejszonym naciekiem zapalnym komórek odpornościowych, wraz ze zmniejszoną proliferacją i aktywacją keratynocytów i komórek maziowych, co łagodzi zgrubienie naskórka w łuszczycy i uszkodzenie błony maziowej w zapaleniu stawów.

 

DdywanIinterakcja

---

1. Apustat nie jest inhibitorem transporterów anionów organicznych (OAT) 1, OAT3, OCT2 ani peptydów transportujących aniony organiczne (OATP) 1B1 i OATP1B3, ani białka oporności raka piersi (BCRP).

 

2. In vitro, chociaż apustat jest substratem glikoproteiny P (P-gp), jego biodostępność in vivo przekracza 70% i nie zaobserwowano żadnych znaczących interakcji z ketokonazolem (jak badano w badaniu DDI z udziałem inhibitorów CYP3A i P-gp). Dlatego nie hamuje ogólnoustrojowych stężeń P-gp.

 

3. Nie obserwowano znaczących interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania preparatu Apust (30 mg, raz na dobę, doustnie) z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, ketokonazolem lub metotreksatem.

 

4. Jednoczesne podawanie induktora CYP450, ryfampicyny (600 mg, raz na dobę, doustnie, przez 15 dni) z produktem Aprest (30 mg, raz na dobę, doustnie) spowodowało 72% zmniejszenie AUC leku Aprest i 43% zmniejszenie jego Cmax.

 

Skontaktuj się z nami

---

Potrzebujesz Apremilastu do swojego programu rozwoju inhibitorów PDE4, profilowania zanieczyszczeń lub zgłoszenia ANDA? Cosperpharm zapewnia niezawodne dostawy, kompleksową dokumentację i fachowe wsparcie techniczne—skontaktuj się z nami, aby dowiedzieć się, jak możemy pomóc.