Cerytynib

Cerytynib to biodostępny doustnie inhibitor kinazy tyrozynowej drugiej generacji ALK, opracowany do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc z przerzutami ALK-dodatniego. Jako bardzo silny i selektywny inhibitor ALK (IC₅₀= 0,2 nM), cerytynib wywiera działanie terapeutyczne poprzez hamowanie autofosforylacji ALK, fosforylacji za pośrednictwem ALK dalszego białka sygnalizacyjnego STAT3 i proliferacji komórek nowotworowych zależnych od ALK. Cerytynib wykazuje również silne hamowanie receptora insuliny (IR), receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF1R), kinazy białkowej serynowo/treoninowej STK22D i FLT3 (IC₅₀wartości wynoszą odpowiednio 7, 8, 23 i 60 nM). Cerytynib jest dostępny w postaci białego lub prawie białego stałego proszku o temperaturze topnienia 172–177 °C. W kontekście kontroli jakości Cerytynib służy jako główny standard odniesienia przy opracowywaniu metod analitycznych, walidacji metod i profilowaniu zanieczyszczeń produktów leczniczych zawierających cerytynib. Substancje pokrewne związku są uznawane za krytyczne cechy jakościowe wymagające ścisłej kontroli podczas produkcji komercyjnej. Cerytynib stanowi znaczący postęp w terapii ALK-dodatniego NSCLC, oferując opcję leczenia pacjentom, u których rozwinęła się oporność na inhibitory ALK pierwszej generacji, z zaskakująco wysokim wskaźnikiem odpowiedzi wynoszącym 56% w przypadku nowotworów opornych na kryzotynib. Złożoność strukturalna i znaczenie terapeutyczne Cerytynibu sprawiają, że jest on niezbędnym API i materiałem referencyjnym dla producentów farmaceutycznych i laboratoriów analitycznych na całym świecie.

 

Parametry produktu

---

Parametr	Specyfikacja
Nazwa produktu	Cerytynib
Numer CAS	1032900-25-6
Formuła molekularna	C₂₈H₃₆ClN₅O₃S
Masa cząsteczkowa	558.14g/mol
Wygląd	Biały lub prawie biały stały proszek
Temperatura topnienia	173–175 °C
Temperatura wrzenia	720,7 ± 70,0 °C (przewidywana)
Gęstość	1,251 ± 0,06 g/cm3 (przewidywana)

 

MmechanizmOf A akcja

---

Cerytynib jest inhibitorem kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), który blokuje aktywność białek w celu hamowania progresji komórek nowotworowych, w szczególności wpływając na komórki wykazujące ekspresję białek fuzyjnych EML4-ALK lub NPM-ALK. Jest wskazany u pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC z przerzutami, którzy byli wcześniej leczeni kryzotynibem, co umożliwia przełamanie oporności na kryzotynib. W porównaniu z kryzotynibem cerytynib nie hamuje aktywności kinazy MET, lecz zamiast tego hamuje receptor IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu 1).

 

SsyntetycznyTrasa

---

Cerytynib jest wskazany w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami (NSCLC), u których stwierdzono progresję choroby po leczeniu kryzotynibem lub którzy nie tolerują kryzotynibu. Cerytynib syntetyzuje się metodą zbieżną: najpierw przygotowuje się dwa fragmenty o podobnych masach cząsteczkowych, a następnie łączy je. Pierwszy fragment pochodzi ze związku 1; po nitrowaniu ulega reakcji SNAr z izopropanolem, w wyniku czego powstają związki 2 i 3, które następnie sprzęga się poprzez sprzęganie Suzuki, a następnie następuje uwodornienie-redukcja grupy nitrowej pod katalizą PtO₂ z wytworzeniem soli związku 4. Drugi fragment pochodzi ze związku 5; ulega reakcji SNAr z izotioprenem, po której następuje utlenianie tioeteru do a砜i późniejsza redukcja grupy nitrowej z wytworzeniem związków 6 i 7, które reagują poprzez SNAr z utworzeniem związku 8. Należy zauważyć, że związek 7 zawiera trzy atomy chloru; w reakcjach SNAr reaktywność chloru w pozycji 4 jest znacznie większa niż chloru w pozycji 2 i znacznie większa niż chloru w pozycji 5, w zależności od obecności grup odciągających elektrony w pozycjach orto lub para. Związek 8 reprezentuje drugi fragment, który reaguje ze związkiem 4 poprzez SNAr, po czym następuje neutralizacja alkaliczna, dając cerytynib. Projekt reakcji SNAr pomiędzy związkami 8 i 4 jest wysoce wyrafinowany: drugorzędowe aminy tłuszczowe generalnie wykazują wyższą nukleofilowość niż aniliny; w związku 4 amina drugorzędowa tworzy sól chlorkową, znacznie zmniejszając jej reaktywność, zapewniając w ten sposób reakcję opartą na anilinie, a nie reakcję z udziałem drugorzędowej aminy tłuszczowej.

 

Uw kierunkuEefekt

---

Tolerancja doustnego cerytynibu u pacjentów z zaawansowanym NSCLC jest przewidywalna i możliwa do kontrolowania. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 97% do 100% pacjentów leczonych cerytynibem. W badaniach ASCEND-1, ASCEND-2 i ASCEND-4 najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania>40%) wśród osób leczonych cerytynibem były biegunka (80%–87%), nudności (69%–83%) i wymioty (61%–66%). Do najczęściej zgłaszanych zdarzeń niepożądanych stopnia 3–4 (częstość występowania ≥5%) należały: podwyższona aktywność aminotransferaz [aminotransferazy alaninowej (ALT): 17–31%; aminotransferaza asparaginianowa (AST): 5–17%) i biegunka (5–6%). Działania niepożądane związane ze stosowaniem cerytynibu miały zazwyczaj stopień 1–2 i można je było złagodzić poprzez przerwanie lub zmniejszenie dawki i rzadko (2%) prowadziły do ​​przerwania leczenia. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych porównano w grupie otrzymującej cerytynib i w grupie chemioterapii w badaniu ASCEND-4: częstsze występowanie w grupie cerytynibu obejmowało biegunkę (85%), nudności (69%), wymioty (66%) i podwyższoną aktywność aminotransferaz (ALT: 60%; AST: 53%), podczas gdy niedokrwistość (35%) występowała częściej w grupie chemioterapii.

 

Skontaktuj się z nami

---

Zabezpieczenie cerytynibu na potrzeby kampanii produkcyjnej inhibitora ALK, programu profilowania zanieczyszczeń lub opracowania metody analitycznej powinno być proste. Cosperpharm ułatwia to dzięki wysokiej jakości standardom referencyjnym, kompleksowej dokumentacji i elastycznemu wsparciu technicznemu. Skontaktuj się z nami już dziś, aby omówić Twoje wymagania — jesteśmy tu, aby pomóc Ci odnieść sukces.