Dazatynib

Dazatynib jest kluczowym inhibitorem kinazy tyrozynowej drugiej generacji i certyfikowanym standardem referencyjnym szeroko stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Filadelfia. Jako aktywny składnik farmaceutyczny sprzedawany pod nazwą Sprycel®, Dasatinib jest wskazany u pacjentów z chorobą oporną lub nietolerującą imatynib, a także w przypadku nowo zdiagnozowanej CML z dodatnim chromosomem Philadelphia. W kontekście farmaceutycznej kontroli jakości dazatynib służy jako główny standard odniesienia przy profilowaniu zanieczyszczeń, opracowywaniu metod analitycznych i składaniu wniosków regulacyjnych. Dazatynib jest również uznawany na podstawie różnych farmakopealnych i niefarmakopealnych norm dotyczących zanieczyszczeń, co czyni go niezbędnym przy składaniu wniosków ANDA i testach kontroli jakości dla producentów generycznego dazatynibu. Substancja lecznicza Dazatynib wykazuje doskonałą stabilność podczas przechowywania w zalecanych warunkach, a roztwory w DMSO są trwałe w temperaturze –20°C przez okres do 2 miesięcy. Co więcej, dazatynib działa jako wielokierunkowy inhibitor kinaz z rodziny BCR-ABL i SRC, co świadczy o wyjątkowej wszechstronności terapeutycznej tego dobrze scharakteryzowanego rusztowania molekularnego.

 

Parametry produktu

---

Parametr	Specyfikacja
Nazwa produktu	Dazatynib
Numer CAS	302962-49-8
Formuła molekularna	C₂₂H₂₆ClN₇O₂S
Masa cząsteczkowa	488,01 g/mol
Wygląd	Proszek biały do ​​prawie białego
Temperatura topnienia	275–286°C
Gęstość	1,408±0,06 g/cm3 (przewidywany)
pKa	10,94 ± 0,70 (przewidywany)
Stan przechowywania	Zamknięte w suchym miejscu, przechowywać w zamrażarce w temperaturze –20°C

 

Efekty i funkcje

---

Dazatynib jest inhibitorem kinazy białkowej, który hamuje kinazę BCR-ABL, kinazy z rodziny SRC i wiele innych selektywnych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) i PDGFβ receptory. Jest przede wszystkim wskazany w leczeniu klinicznym dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia-dodatnim (Ph+) w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub ostrej fazie transformacji (ostre przemiany promielocytowe i ostre transformacje limfoblastyczne), którzy są oporni lub nie tolerują mesylanu imatinibu.

 

Trasa syntetyczna

---

Sposób wytwarzania dazatynibu obejmujący następujące etapy：

(1)Wytwarzanie N-(2-chloro-6-metylofenylo)-2-[[(6-chloro-2-metylo-4-pirymidynylo)amino]-5-tiazolamidu: W temperaturze pokojowej do 50 l dodano 1,50 kg 2-amino-N-(2-chloro-6-metylofenylo)-5-tiazolamidu i 1,11 kg 4,6-dichloro-2-metylopirymidyny reaktor. Dodano 13,35 kg tetrahydrofuranu i mieszaninę reakcyjną mieszano w osłonie azotu podczas chłodzenia do -5°C–10°C, utrzymując temperaturę w tym zakresie. Dodano tert-butanol sodu (łączna ilość: 2,13 kg) partiami w odstępach 20–30 minut, przy czym każde dodanie nie przekraczało 10% całkowitej objętości (maksymalnie 200 g). Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do przereagowania na 1–2 godziny w temperaturze -5°C–10°C, a następnie ogrzewano do temperatury 10°C–30°C, mieszając, aż analiza HPLC wykazała stosunek 2-amino-N-(2-chloro-6-metylofenylo)-5-tiazolamidu do N-(2-chloro-6-metylofenylo)-2-[[(6-chloro-2-metylo-4-pirymidynylo)amino]-5-tiazolamid poniżej 1,5%. Mieszaninę ochłodzono do -10°C–10°C i wkroplono 4 mol/l kwas chlorowodorowy, aby doprowadzić pH do 6–7. Po zakończeniu kontynuowano mieszanie przez 1–2 godziny w temperaturze -10°C–10°C, a następnie przeprowadzono filtrację. Placek filtracyjny przemyto odpowiednią ilością wody i metanolu, a następnie wysuszono pod próżnią w temperaturze 50–60°C. Związek N-(2-chloro-6-metylofenylo)-2-[[(6-chloro-2-metylo-4-pirymidynylo)amino]-5-tiazoliformamid otrzymano z wydajnością 1,636 kg (74,06%).

 

(2)Wytwarzanie surowego dabrafitynibu: W temperaturze pokojowej dodać 1,60 kg N-(2-chloro-6-metylofenylo)-2-[[(6-chloro-2-metylo-4-pirymidynylo)amino]-5-tiazolamidu otrzymanego w etapie (1) wraz z 1,056 kg N-hydroksyetylopiperazyny i 0,432 kg trietyloaminy do 50-litrowego reaktora. Dodać 5,60 kg N-metylopirolidonu i mieszać pod osłoną azotu, ogrzewając mieszaninę reakcyjną do 70–75°C. Kontynuuj mieszanie, aż analiza HPLC wykaże, że stężenie N-(2-chloro-6-metylofenylo)-2-[[(6-chloro-2-metylo-4-pirymidynylo)amino]-5-tiazolamidu/dabrafitynibu spadnie poniżej 0,5%. Następnie ochłodzić mieszaninę do 15–30°C, dodać 22,4 kg dichlorometanu i mieszać przez 0,5–1,0 godz. Przefiltruj pozostałość; powstały placek filtracyjny przemyć odpowiednią ilością dichlorometanu, wysuszyć pod próżnią w temperaturze 50–60°C przez 4–6 godzin. Wysuszony placek filtracyjny zawrócić do reaktora, dodać 5,60 kg N-metylopirolidonu, ogrzać do temperatury 35–45°C i mieszać aż do rozpuszczenia. Filtruj ponownie; dodać przesącz do reaktora, wprowadzić 19,2 kg dichlorometanu, mieszając, następnie ochłodzić do 15–30°C i mieszać przez 0,5–1,0 godz. Przesączyć mieszaninę, przepłukać placek filtracyjny odpowiednim dichlorometanem i wysuszyć pod próżnią w temperaturze 50–60°C, aby otrzymać 1,9 kg surowego dabrafitynibu z wydajnością 96%.

 

 

(3)Rafinowany dazatynib: Dodać 1,90 kg surowego dazatynibu otrzymanego w etapie (2) i 45,0 kg bezwodnego metanolu do reaktora, wymieszać, przedmuchać azotem i stopniowo zwiększać temperaturę do wrzenia, kontynuując mieszanie przez 1–2 godziny. Ochłodzić mieszaninę do 59–63°C, dodać kryształy zaszczepiające i mieszać w temperaturze 59–63°C przez 0,5–1 godzinę. Następnie równomiernie chłodzić roztwór z szybkością 2–5°C na 10 minut, aż temperatura osiągnie 5–10°C, następnie mieszanie w stałej temperaturze przez 0,5–1 godziny. Przefiltruj produkt; powstały placek filtracyjny przemywa się odpowiednią ilością metanolu. Placek filtracyjny suszy się metodą ogrzewania gradientowego: najpierw w temperaturze 38–42°C do stałej masy, następnie pod próżnią w temperaturze 48–52°C do stałej masy i na koniec pod próżnią w temperaturze 76–80°C do stałej masy, uzyskując końcowy produkt dazatynibu o masie 1,252 kg z wydajnością 65,9%. Analiza HPLC wykazuje zawartość zanieczyszczeń poniżej 0,1%.

Aplikacja

---

Dazatynib jest wskazany w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej, która jest oporna lub nietolerancyjna na schematy leczenia, w tym mesylan imatinibu.

Skontaktuj się z nami

---

Skontaktuj się z Cosperpharm po Dasatinib, który łączy w sobie wyjątkową czystość z dokumentacją i niezawodnością dostaw, jakiej wymaga Twój program. Niezależnie od tego, czy rozwijasz inicjatywę dotyczącą generycznego dazatynibu, opracowujesz metody wskazujące stabilność, czy też zwiększasz produkcję komercyjną, nasz zespół jest gotowy do współpracy z Tobą.