Fenebrutynib

Następnym lekiem jest fenebrutynib‑pokolenie, nie‑kowalencyjny inhibitor BTK opracowywany do leczenia chorób autoimmunologicznych, w szczególności reumatoidalnego zapalenia stawów i tocznia rumieniowatego układowego. W przeciwieństwie do kowalencyjnych inhibitorów BTK, które nieodwracalnie wiążą się z Cys481, Fenebrutynib wiąże się‑kowalencyjnie z BTK, oferując potencjał poprawy profili bezpieczeństwa i aktywności przeciwko mutacjom BTK, które nadają oporność na inhibitory kowalencyjne. Fenebrutynib hamuje anty‑Przeciwciało IgM‑indukował fosforylację BTK w komórkach B za pomocą IC₅₀3,1 nM i hamuje anty‑IgM‑ lub CD40L‑indukował proliferację komórek B za pomocą IC₅₀wartości odpowiednio 1,2 i 1,4 nM. Fenebrutynib wykazuje wyjątkową selektywność wobec BTK na panelu 287 dodatkowych kinaz w stężeniu 1 µM, co podkreśla potencjał terapeutyczny tego nie‑kowalencyjny inhibitor BTK w chorobach autoimmunologicznych i zapalnych.

Parametry produktu

---

Parametr	Specyfikacja
Nazwa produktu	Fenebrutynib
Numer CAS	1434048-34-6
Formuła molekularna	C₃₇H₄₄N₈O₄
Masa cząsteczkowa	664,8 g/mol
Wygląd	Biały sstary proszek
Temperatura topnienia	936,3 ± 65,0 ° C (przewidywana)
pKa	13.15±0.10
Stan przechowywania	−20°C

Bioaktywność

---

Fenebrutynib (GDC-0853) jest skutecznym, selektywnym niekowalencyjnym inhibitorem BTK o wartości Ki wynoszącej 0,91 nM dla BRK. Jego wartość IC50 w stosunku do BTK jest ponad 100 razy wyższa niż w przypadku pozostałych trzech kinaz niepożądanych (Bmx: 153-krotnie; Fgr: 168-krotnie; Src: 131-krotnie).

 

In Vto samoSnauka

---

Biochemiczne badanie przesiewowe biblioteki ludzkich kinaz o szerokim spektrum przy użyciu 1 μM GDC-0853 ujawniło, że spośród 286 kinaz poza celem, GDC-0853 wykazywał działanie hamujące tylko wobec trzech specyficznych enzymów, ze znacznie wyższą selektywnością i siłą wobec BTK w porównaniu z pozostałymi trzema kinazami (Bmx, Fgr, Src). GDC-0853 hamuje zarówno sygnalizację BCR komórek B, jak i sygnalizację FcγR monocytów. Średni czas wiązania GDC-0853 z BTK wynosił 18,3 ± 2,8 godziny. GDC-0853 hamuje także autofosforylację zarówno BTK typu dzikiego, jak i mutanta C481S w komórkach. In vitro, leczenie komórek przewlekłej białaczki limfatycznej za pomocą GDC-0853, a następnie stymulacja sygnałem BCR obniżyło poziomy fosforylacji BTK i osłabiło aktywację dalszych celów, takich jak PLCγ2, AKT i ERK. GDC-0853 hamuje transkrypcję zależną od NF-κB, zmniejsza jej aktywację i zapobiega migracji komórek. Wewnątrzkomórkowo GDC-0853 nie wykazywał działania hamującego na EGFR lub ITK i nie wpływał na aktywację receptora komórek T.

 

WVStudia ivo

---

U szczurów oceniano właściwości farmakokinetyczne GDC-0853 po podaniu dootrzewnowym w dawce 0,2 mg/kg lub doustnym w dawce 1 mg/kg: GDC-0853 wykazywał umiarkowanie wysoki współczynnik klirensu (CL = 27,4 ml/min/kg), dobrą biodostępność (F = 65%), objętość dystrybucji (Vd) wynoszącą 5,42 l/kg i okres półtrwania (t1/2) 2,2 godziny. GDC-0853 wykazał również korzystne profile farmakokinetyczne u psów, z okresem półtrwania wynoszącym 3,8 godziny, CLp = 10,9 ml/min/kg, Vd = 2,96 l/kg i wysoką biodostępnością po podaniu doustnym, umożliwiając badania toksykologiczne na psach w celu osiągnięcia poziomów narażenia porównywalnych do tych u szczurów. GDC-0853 był dobrze tolerowany zarówno przez szczury, jak i psy. Lek wykazał skuteczność w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych, w których pośredniczą komórki B lub komórki szpiku kostnego, na modelach zwierzęcych. W badaniach dotyczących zwiększania dawki pojedynczej (0,5 mg–600 mg) i badań zwiększania dawki wielokrotnej (250 mg dwa razy na dobę [BID]–500 mg raz na dobę [QD]) przez 14 dni, GDC-0853 był dobrze tolerowany, bez poważnych działań niepożądanych lub toksyczności ograniczającej dawkę. Wykazywał doskonałą absorpcję i liniową charakterystykę farmakokinetyczną proporcjonalną do dawki. U szczurów Sprague-Dawley podawanie GDC-0853 lub innych strukturalnie zróżnicowanych inhibitorów BTK (przez 7 dni lub dłużej) indukuje zmiany w trzustce charakteryzujące się wieloogniskowymi krwotokami centralnymi w wysepkach, stanem zapalnym, zwłóknieniem i obecnością barwnikowych makrofagów, wraz z atrofią, zwyrodnieniem i odpowiedzią zapalną w sąsiadujących zrazikowych komórkach zewnątrzwydzielniczych zrazikowych. Takich reakcji nie obserwowano u myszy ani psów – nawet po podaniu wyższych stężeń – i są one specyficzne gatunkowo dla szczurów SD.

 

Skontaktuj się z nami

---

Potrzebujesz Fenebrutynibu do swojego programu badawczego dotyczącego inhibitorów BTK? Skontaktuj się z Cosperpharm już dziś, aby uzyskać ceny, dokumentację i wsparcie techniczne.