Feksofenadyna

Feksofenadyna jest kluczowym aktywnym składnikiem farmaceutycznym (API) na rynku leków przeciwhistaminowych, powszechnie przepisywanym w celu łagodzenia objawów sezonowego alergicznego nieżytu nosa i przewlekłej pokrzywki idiopatycznej. Jako aktywny metabolit terfenadyny, feksofenadyna oferuje korzyści terapeutyczne H₁ antagonizm receptorów bez obaw związanych z kardiotoksycznością związaną ze związkiem macierzystym, co czyni go bezpieczniejszą alternatywą w długotrwałym leczeniu alergii. Feksofenadyna jest dostępna na rynku w postaciach dawek wieloskładnikowych, w tym tabletkach, zawiesinach doustnych i tabletkach ulegających rozpadowi w jamie ustnej, co zapewnia elastyczne możliwości podawania pacjentom w każdym wieku. Feksofenadyna została również uznana przez Światową Organizację Zdrowia za lek niezbędny, co podkreśla jej znaczenie dla globalnego zdrowia publicznego. Obojnaczy charakter feksofenadyny, nadawany przez jej grupy kwasu karboksylowego i trzeciorzędowych grup aminowych, zapewnia wysoką rozpuszczalność w wodzie i korzystną biodostępność po podaniu doustnym, przy jednoczesnym zachowaniu selektywności obwodowej. Feksofenadyna w dalszym ciągu jest przedmiotem szeroko zakrojonych badań farmaceutycznych, obejmujących ciągłe badania nad nowatorskimi preparatami, połączeniami w ustalonych dawkach i zastosowaniami u dzieci, które poszerzają jej użyteczność terapeutyczną.

 

Parametry produktu

---

Parametr	Specyfikacja
Nazwa produktu	Feksofenadyna
Numer CAS	83799-24-0
Formuła molekularna	C₃₂H₃₉NO₄
Masa cząsteczkowa	501,66 g/mol
Wygląd	Biały do ​​prawie białegosolidny
Temperatura topnienia	218–220 °C (lit.)
Temperatura wrzenia	697,3°C przy 760 mmHg
Gęstość	1,171 g/cm3
Stan przechowywania	Zamknięte w suchym miejscu. Przechowywać w zamrażarce, w temperaturze poniżej -20°C

 

Aplikacja

---

1. Antagonista receptora histaminowego H1. Stosowany w leczeniu alergicznego nieżytu nosa.

 

2. Leki oddechowe i przeciwalergiczne, wskazane w leczeniu sezonowego alergicznego nieżytu nosa, przewlekłej pokrzywki napadowej itp.

 

Trasa syntetyczna

---

Związek (I) (20,0 g, 0,093 mol) rozpuszczono w 240 ml metanolu. Mieszając, wkroplono chlorek trimetylosilanu (26,0 ml, 0,205 mol) i mieszaninę mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej pod osłoną azotu. Po redukcji i zatężeniu otrzymano związek (II) – jasnożółtą oleistą substancję o masie 21,4 g – z wydajnością 100%, którą bezpośrednio wykorzystano do dalszej reakcji.

 

Związek (II) (21,3 g, 93,0 mmol) rozpuszczono w 100 ml suchego tetrahydrofuranu. Mieszając, dodano go do roztworu wodorku sodu (8,37 g, 80% zawiesina, 0,279 mol) w 350 ml suchego tetrahydrofuranu. Następnie wkroplono metylodiazyd (13,9 ml, 0,223 mol) i mieszaninę mieszano przez 15 godzin pod łagodną osłoną azotu w temperaturze pokojowej. Dodano 10 g Florisilu, a następnie przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem; otrzymaną żółtą substancję stałą ekstrahowano pentanem (3 x 250 ml). Ekstrakt również zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość eluowano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny heksan-octan etylu (10:1 do 8:1), otrzymując 16,9 g związku (III) z wydajnością 71%.

 

Związek (III) (933 mg, 3,63 μmol) i 3-butyn-1-ol (550 μL, 7,27 mmol) rozpuszczono w 15 ml trietyloaminy. Mieszając, dodano kolejno chlorek tetra(trifenylofosfino)palladu(IV) (166 mg, 0,144 mmol) i bromek miedzi (62 mg, 0,43 mmol), a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 3,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano 100 ml eteru etylowego. Ekstrakt przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku amonu (2 x 125 ml), osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały roztwór poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano mieszaniną heksanu i octanu etylu (stosunek książki chemicznej: 2:1), uzyskując związek (IV) 866 mg z wydajnością 97%.

 

Związek (IV) (520 mg, 2,1 mmol) rozpuszczono w 6,5 ml suchego dichlorometanu i 1,48 ml pirydyny; Dodano chlorek metanosulfonylu (326 ml, 4,22 mmol) i mieszaninę mieszano w atmosferze azotu przez 20 godzin. Dodano dodatkowe 100 ml dichlorometanu, a następnie przemyto odpowiednio 1% kwasem siarkowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem soli. Następnie popłuczyny ekstrahowano dichlorometanem. Fazy ​​organiczne połączono, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek (V) 684 mg z wydajnością 100%.

 

Związek (V) (625 mg, 1,93 mmol), związek (VI) (644 mg, 2,12 mmol) i 800 mg węglanu potasu rozpuszczono w 10 ml suchego acetonitrylu i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 12 godzin. Mieszaninę ochłodzono, przesączono i substancję stałą wielokrotnie przemyto dichlorometanem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem; pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym i eluowano heksanem–mieszaninę octanu etylu (2:1), otrzymując 750 mg amorficznego białego ciała stałego, związku (VII) z wydajnością 75%.

 

Związek (VII) (583 mg, 1,18 mmol) rozpuszczono w 2 ml metanolu, do którego dodano roztwór kwasu siarkowego zawierający tlenek rtęci (mieszanina 10 ml roztworu z 75 mg tlenku rtęci i 12 ml 4% wag./obj. kwasu siarkowego) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 55°C przez 3 godziny. Następnie dodano 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem (4 x 50 ml) zgodnie z Chemicalbook. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw mieszaniną octanu etylu-heksanu (1:2–3:1), a następnie dichlorometanem-metanolem (15:1), otrzymując 456 mg związku (VI) z wydajnością 75%.

 

Związek (VIII) (350 mg, 0,681 mmol) rozpuszczono w 5 ml metanolu. Powoli dodano borowodorek sodu (38 mg, 1,0 mmol), mieszając, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 20 godzin. Następnie dodano 10 ml 3% roztworu kwasu siarkowego w celu rozpuszczenia nadmiaru borowodorku sodu. Następnie dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 75 ml). Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem soli, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano mieszaniną heksanu i acetonitrylu (1:5), uzyskując 342 mg białego stałego związku (IX) z wydajnością 95%.

 

Związek (IX) (256 mg, 0,496 mmol) rozpuszczono w 3,0 ml etanolu. Mieszając, powoli dodano 3,0 ml wodnego roztworu wodorotlenku potasu o stężeniu 1 mol/l, następnie ogrzewano do 80°C i ciągle mieszano przez 16 godzin. Po ochłodzeniu ostrożnie dodano 1 mol/l kwasu chlorowodorowego w celu doprowadzenia pH do 7,0. Stałą dyspersję homogenizowano za pomocą ultradźwięków i pozostawiono na noc. Substancję stałą odsączono, rekrystalizowano z metanolu, uzyskując 189 mg białej krystalicznej fenofedyny z wydajnością 76% i temperaturą topnienia 142–143 °C.

 

Często zadawane pytania

---

P1: W jakim celu stosuje się feksofenadynę?

Odp.: Feksofenadyna jest lekiem przeciwhistaminowym drugiej generacji wskazanym w leczeniu objawowym sezonowego alergicznego nieżytu nosa (kataru siennego) i przewlekłej pokrzywki idiopatycznej (pokrzywki). Jest dostępny w postaci tabletek, tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej i zawiesin doustnych.

 

Pytanie 2: Czym feksofenadyna różni się od leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji?

Odp.: W przeciwieństwie do leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji (np. difenhydraminy, chlorfeniraminy) feksofenadyna ma działanie selektywne obwodowo i ze względu na swoją obojnaczą strukturę trudno przenika przez barierę krew-mózg. Powoduje to minimalne działanie uspokajające i zaburzenia funkcji poznawczych, dzięki czemu feksofenadynę można stosować w ciągu dnia.

 

Skontaktuj się z nami

---

Chcesz zabezpieczyć feksofenadynę o wysokiej czystości do swojej kampanii produkcyjnej, opracowywania receptury lub programu analitycznego? Cosperpharm sprawia, że ​​proces jest prosty. Już dziś skontaktuj się z naszym zespołem, aby uzyskać wycenę, konsultację techniczną lub dokumentację — jesteśmy tutaj, aby wspierać Twój sukces od prac badawczo-rozwojowych po produkcję komercyjną.