Ibrutynib

Ibrutynib jest pierwszym lekiem‑W‑klasy, nieodwracalny inhibitor BTK, który zmienił krajobraz leczenia B‑nowotwory komórkowe. Jako ukierunkowany lek kowalencyjny, Ibrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z Cys481 w ATP‑kieszeń wiążąca BTK, prowadząca do silnego i trwałego hamowania enzymów. Ibrutynib demonstruje IC₅₀wynoszący 0,5 nM dla BTK i jest selektywny dla BTK w stosunku do panelu przesiewowego enzymów kinaz. Ibrutynib hamuje autofosforylację BTK, fosforylację PLCγi fosforylację ERK, zapobiegając w ten sposób B‑aktywacja komórek i B‑komórka‑sygnalizacja zapośredniczona. Ibrutynib jest zatwierdzony do stosowania w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza, przewlekłej białaczki limfatycznej i Waldenströma‘makroglobulinemia i przewlekły przeszczep‑przeciw‑choroby gospodarza, co stanowi jeden z najbardziej udanych przykładów odkrywania ukierunkowanych leków kowalencyjnych.

 

Parametry produktu

---

Parametr	Specyfikacja
Nazwa produktu	Ibrutynib
Numer CAS	936563-96-1
Numer MDL	MFCD20261150
Formuła molekularna	C₂₅H₂₄N₆O₂
Masa cząsteczkowa	440,5 g/mol
Wygląd	Biały sstary
Temperatura topnienia	153 – 158°C
Temperatura wrzenia	715,0 ± 60,0 °C (przewidywana)
Gęstość	1.34
Stan przechowywania	-20℃

 

Inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona (BTK).

---

Ibrutynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) wskazanym w leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL) i chłoniaka z komórek płaszcza (MCL). Zarówno MCL, jak i CLL są chłoniakami nieziarniczymi z komórek B, charakteryzującymi się opornością na leczenie i dużą częstością nawrotów. Konwencjonalne schematy chemioterapii są mało swoiste i często powodują działania niepożądane stopnia 3. lub 4. Ibrutynib selektywnie wiąże się z BTK, która jest niezbędna do tworzenia, różnicowania, przekazywania sygnału i przeżycia limfocytów B, nieodwracalnie hamując aktywność BTK i skutecznie hamując proliferację i żywotność komórek nowotworowych. Wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1–2 godziny, z działaniami niepożądanymi sklasyfikowanymi jako stopień 1 lub 2, co pozycjonuje go jako nową opcję terapeutyczną w leczeniu CLL i MCL. W dniu 13 listopada 2013 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) udzieliła przyspieszonej zgody w ramach programu Chemicalbook na lek Imbruvica (nazwa handlowa: Ibrutinib) opracowany przez Pharmacycles i Johnson & Johnson do leczenia rzadkiego, agresywnego nowotworu hematologicznego—chłoniak z komórek płaszcza (MCL). Ibrutynib jest pierwszym w swojej klasie doustnym inhibitorem BTK i w lutym 2013 r. otrzymał od FDA oznaczenie terapii przełomowej, a następnie 13 listopada 2013 r. zatwierdzono go jako lek na MCL i 12 lutego 2014 r. na CLL. Lek ten selektywnie wiąże się kowalencyjnie z resztą cysteiny (Cys-481) w miejscu aktywnym docelowego białka Btk, nieodwracalnie hamując aktywność BTK, a tym samym skutecznie zapobiegając migracji nowotworu z komórek B do tkanek limfoidalnych dostosowanych do mikrośrodowiska wzrostu nowotworu.

 

Przewlekła białaczka limfatyczna (CLL) i chłoniak z komórek płaszcza (MCL)

---

Przewlekła białaczka limfatyczna (CLL) to przewlekły nowotwór hematologiczny charakteryzujący się niepowodzeniem w normalnej apoptozie dojrzałych morfologicznie limfocytów, co prowadzi zamiast tego do proliferacji klonalnej w tkankach limfatycznych. PBL wykazuje w pewnym stopniu dziedziczenie rodzinne i stanowi jeden z najczęstszych podtypów chłoniaka nieziarniczego z komórek B (NHCL). Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) to rzadki NHL z komórek B, stanowiący około 5%–10% wszystkich przypadków NHL, charakteryzujących się zarówno opornością na leczenie, jak i agresywnym zachowaniem typowym dla chłoniaków złośliwych. MCL jest trudny do zdiagnozowania, ponieważ u około 85% pacjentów diagnozuje się go w zaawansowanym stadium (stadium III–IV); jest również podatny na nawroty i ma najniższy wskaźnik przeżycia długoterminowego wśród podtypów chłoniaka. Objawy kliniczne często obejmują wysoką gorączkę, zmęczenie, powiększenie śledziony, powiększenie węzłów chłonnych, zajęcie przewodu pokarmowego i nacieki neurologiczne.

 

Obecnym schematem leczenia pierwszego rzutu w CLL jest schemat FCR, który obejmuje fludarabinę (F), cyklofosfamid (C) i rytuksymab (R). Schemat ten wykazuje pewną skuteczność, ale wskaźnik przeżycia wolnego od progresji wynosi tylko 38% i sporadycznie obserwuje się działania niepożądane 3. lub 4. stopnia. W przypadku MCL powszechnie stosuje się antracykliny lub leki zawierające duże dawki cytarabiny; jednakże środki te są na ogół niewrażliwe na konwencjonalne schematy chemioterapii. Pomimo stosowania licznych opcji terapeutycznych, całkowite przeżycie pacjentów nie uległo istotnemu wydłużeniu [5]. Chociaż w leczeniu MCL przyjęto schematy chemioterapii skojarzonej łączące leki z przeciwciałami monoklonalnymi, wykazują one znaczną toksyczność, z częstością występowania infekcji wynoszącą około 14% i stopniem 3.–4 wskaźnik działań niepożądanych aż do 87%. Dlatego istnieje potrzeba opracowania bardziej realnych strategii leczenia oraz wysoce skutecznych i bezpiecznych środków terapeutycznych.

 

Metabolizm i eliminacja

---

Ibrutynib jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P450 (CYP3A i w mniejszym stopniu CYP2D6), z wytworzeniem różnych metabolitów. Wśród nich aktywny metabolit PCI-45227 to związek dihydrodiolowy o działaniu hamującym przeciwko BTK. W porównaniu z ibutynibem metabolit ten wykazuje silniejsze hamowanie BTK, około 15 razy większe niż ibutinib. W warunkach stanu stacjonarnego średnie tempo metabolizmu PCI-45227 waha się od 1 do 2 Chermat8. Pozorny klirens (CL/F) ibutynibu wynosi około 1000 l/h, a okres półtrwania (t1/2) wynosi 4–6 godzin. Ibutinib występuje głównie w organizmie w postaci metabolitów i jest wydalany z kałem. W badaniach obejmujących doustne podawanie znakowanego radioaktywnie ibutynibu znakowanego¹⁴C u zdrowych osób prawie 90% radioaktywności zostało wyeliminowane w ciągu 168 godzin; większość (około 80%) była wydalana z kałem, około 10% z moczem i około 1% w postaci niezmienionej z kałem.

 

Eliminacja ibrutynibu nie zmienia się wraz z wiekiem (37–84 lata) lub płeć; jednakże ekspozycja ogólnoustrojowa jest sześciokrotnie większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do zdrowych osób.

 

Skontaktuj się z nami

---

Potrzebujesz Ibrutynibu do swojego programu inhibitorów BTK, zgłoszenia ANDA lub wniosku badawczego? Skontaktuj się z Cosperpharm już dziś, aby uzyskać ceny, dokumentację i wsparcie techniczne.