Olaparyb

Olaparyb to pierwszy w swojej klasie API będący inhibitorem PARP1/2, który uznał hamowanie PARP za klinicznie potwierdzoną strategię terapeutyczną w onkologii. Jako biodostępna po podaniu doustnym mała cząsteczka Olaparib wykazuje silne hamowanie enzymatyczne za pomocą IC₅₀wartości 5 nM dla PARP1 i 1 nM dla PARP2. Charakterystyczne rusztowanie ftalazynonowe Olaparybu umożliwia precyzyjne połączenie z miejscem aktywnym PARP, podczas gdy pierścień piperazynowy i podstawnik cyklopropanokarbonylowy przyczyniają się do jego korzystnych właściwości farmakokinetycznych. W produkcji farmaceutycznej Olaparib wymaga rygorystycznej kontroli jakości, aby zapewnić spójność każdej partii, biorąc pod uwagę jego rolę jako terapii ratującej życie pacjentów z nowotworami z mutacją BRCA. Syntetyczna droga do olaparybu zazwyczaj obejmuje konstrukcję rusztowania ftalazynonu w reakcjach cyklizacji, po której następuje funkcjonalizacja pierścienia piperazyny. Dla producentów leków generycznych i instytucji badawczych Olaparib stanowi zarówno terapeutyczny API o wysokiej wartości, jak i związek o dużym znaczeniu syntetycznym, przy ciągłych wysiłkach na rzecz opracowania bardziej wydajnych i skalowalnych procesów produkcyjnych.

 

Parametry produktu

---

Parametr	Specyfikacja
Nazwa produktu	Olaparyb
Numer CAS	763113-22-0
Formuła molekularna	C₂₄H₂₃FN₄O₃
Masa cząsteczkowa	434,46 g/mol
Wygląd	Złamana bielsolidny
Gęstość	1.43
pKa	12.07±0.40
Stan przechowywania	−20°C

 

PharakologiczneA akcja

---

Oraparib jest nowym, doustnym inhibitorem polimerazy poliadenozynorybofosforanowej (PARP). PARP obejmuje trzech najważniejszych członków rodziny białek: PARP1, PARP2 i PARP3. Enzymy PARP biorą udział w utrzymaniu dynamicznej homeostazy w normalnych komórkach, w tym w transkrypcji DNA, regulacji cyklu komórkowego i naprawie DNA. Badania in vitro wykazały, że oraparib, stosowany w monoterapii lub po chemioterapii opartej na platynie, hamuje wzrost wybranych linii komórkowych nowotworu i zmniejsza progresję guza w modelach ksenoprzeszczepów ludzkich nowotworów. Leczenie oraparibem zwiększa cytotoksyczność i działanie przeciwnowotworowe w modelach linii komórkowych raka jajnika od myszy z niedoborem BRCA. Badania in vitro sugerują ponadto, że cytotoksyczne działanie oraparibu można przypisać hamowaniu aktywności enzymu PARP i zwiększonemu tworzeniu kompleksów PARP-DNA, co prowadzi do zakłócenia homeostazy komórkowej, a w konsekwencji do śmierci komórki.

 

PHarmonakokinetyka

---

Wchłanianie

Oraparyb jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w postaci kapsułek, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest zwykle w ciągu 1 do 3 godzin po podaniu. Po podaniu wielokrotnym nie występuje znacząca kumulacja (współczynnik kumulacji 1,4–1,5 w porównaniu do podawania dwa razy na dobę), a ekspozycja w stanie stacjonarnym osiągana jest w ciągu 3 do 4 dni. Ograniczone dane sugerują, że w zakresie dawek od 100 do 400 mg zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) na oraparib nie jest proporcjonalne; jednakże zmienność pomiędzy danymi PK z badania pozostaje zauważalna.

Podawany jednocześnie z posiłkiem bogatym w tłuszcze, wykazywał on opóźnione tempo wchłaniania (Tmax opóźnione o 2 godziny), ale nie zmieniał znacząco stopnia wchłaniania olaparybu (średnie AUC zwiększone o około 20%).

 

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg olaparybu średnia (±odchylenie standardowe) pozorna objętość dystrybucji olaparybu w stanie stacjonarnym wyniosła 167± 196 l. Po podaniu dawki 400 mg dwa razy na dobę, wiązanie olaparybu z białkami in vitro osiągnęło około 82%.

 

Metabolizm

In vitro zidentyfikowano CYP3A4 jako główny enzym odpowiedzialny za metabolizm olaparybu. Po doustnym podaniu olaparybu znakowanego węglem 14C kobietom, olaparyb w postaci niezmienionej odpowiadał za większość (70%) radioaktywności krążącej w osoczu. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany w moczu i kale, a radioaktywność leku w niezmienionej postaci wynosi odpowiednio 15% i 6%. Większość metabolizmu zachodzi poprzez reakcje utleniania, w wyniku których powstają metabolity, które następnie ulegają glukuronidacji lub siarczanowaniu.

 

Wydalanie

Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg olaparybu średnio (średnio± odchylenie standardowe) końcowy okres półtrwania w osoczu wynoszący 11,9± 4,8 godziny i pozorny klirens osoczowy 8,6± Zaobserwowano 7,1 l/h.

Po podaniu pojedynczej dawki olaparybu znakowanego węglem 14C, 86% podanej radioaktywności odzyskano w ciągu 7-dniowego okresu zbierania, z czego 44% zostało wydalone z moczem, a 42% z kałem. Większość materiału została wydalona w postaci metabolitów.

Według wstępnych danych z badań specjalnie zaprojektowanych dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w przypadku podawania olaparybu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 50–80 ml/min; N = 14) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min; N = 8), średnie AUC i Cmax olaparybu wzrosły odpowiednio 1,5-krotnie i 1,2-krotnie. Brak danych dotyczących pacjentów z CLcr <50 ml/min lub pacjentów poddawanych dializie.

 

Skontaktuj się z nami

---

Szukasz Olaparybu o jakości i dokumentacji wymaganej przez Twój program inhibitorów PARP? Cosperpharm to Twój zaufany partner.