((4-hydroksybutylo)azanodiylo)bis(heksano-6,1-diylo)bis(2-heksylodekanian)

((4-hydroksybutylo)azanodiylo)bis(heksano-6,1-diylo)bis(2-heksydekanian) (ALC-0315) to syntetyczny, ulegający jonizacji aminolipid, który odgrywa kluczową rolę w tworzeniu nanocząstek lipidowych (LNP) do dostarczania szczepionki mRNA. Jako składnik szczepionki mRNA Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) SARS-CoV-2, ((4-hydroksybutylo)azanediylo)bis(heksano-6,1-diylo)bis(2-heksydekanian) zapewnia skuteczne składanie szczepionki, chroni mRNA przed przedwczesną degradacją i wspomaga uwalnianie kwasu nukleinowego do cytoplazmy w celu dalszego przetwarzania po endocytozie. Strukturalnie ((4-hydroksybutylo)azanodiylo)bis(heksano-6,1-diylo)bis(2-heksydekanian) zawiera cztery rozgałęzione nasycone ogony alkilowe połączone biodegradowalnymi wiązaniami estrowymi z centralną jonizowalną grupą aminową, nadającą jej geometrię molekularną w kształcie stożka, która ułatwia destabilizację błony endosomalnej. W preparatach LNP ((4-hydroksybutylo)azanodiylo)bis(heksano-6,1-diylo)bis(2-heksydekanian) łączy się z DSPC, cholesterolem i PEG-lipidem (ALC-0159) w stosunku molowym 46,3:9,4:42,7:1,6 w celu wytworzenia komercyjnej szczepionki.

Parametry produktu

Zalety produktu

1. Klinicznie sprawdzony składnik LNP

((4-hydroksybutylo)azanodiylo)bis(heksano-6,1-diylo)bis(2-heksylodekanian) to jeden z zaledwie trzech ulegających jonizacji lipidów kationowych znajdujących się obecnie w klinicznie zatwierdzonych produktach terapeutycznych RNA, służący jako funkcjonalny, ulegający jonizacji składnik lipidowy szczepionki mRNA SARS-CoV-2 firmy Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®). Jego udowodnione bezpieczeństwo i skuteczność w miliardach podanych dawek potwierdza jego skuteczność w dostarczaniu mRNA.

2. Przełączanie ładunku reagujące na pH w celu ucieczki z endosomów

Głowna grupa aminy trzeciorzędowej w ((4-hydroksybutylo)azanodiylo)bis(heksano-6,1-diylo)bis(2-heksylodekanianu) jest obojętna w fizjologicznym pH, minimalizując niespecyficzną toksyczność, ale staje się naładowana dodatnio w kwaśnych endosomach (pH ~ 5,0–6,5). Ta zależna od pH protonacja wyzwala destabilizację błony endosomalnej, umożliwiając wydajne cytozolowe uwalnianie kapsułkowanych ładunków kwasu nukleinowego.

3. Geometria stożkowa dla tworzenia fazy niedwuwarstwowej

Cztery rozgałęzione nasycone ogony alkilowe połączone wiązaniami estrowymi z centralną jonizowalną grupą aminową w ((4-hydroksybutylo)azanodiylo)bis(heksano-6,1-diylo)bis(2-heksydekanianu) tworzą geometrię molekularną w kształcie stożka. Kształt ten sprzyja tworzeniu odwrotnych faz heksagonalnych (H₂) w błonach endosomalnych – cecha strukturalna bezpośrednio skorelowana ze zwiększoną siłą ucieczki z endosomów i transfekcją.

4. Wszechstronna platforma dostarczania kwasów nukleinowych

Oprócz szczepionek przeciwko SARS‑CoV‑2, ((4-hydroksybutylo)azanodiylo)bis(heksano-6,1-diylo)bis(2-heksydekanian) z powodzeniem zastosowano w badaniach przedklinicznych nad szczepionkami mRNA przeciwko grypie, spersonalizowanymi szczepionkami przeciwnowotworowymi i terapią genową. Jego potwierdzone działanie w różnych ładunkach kwasów nukleinowych (mRNA, saRNA, circRNA, siRNA) czyni go preferowanym lipidem ulegającym jonizacji w terapeutykach LNP nowej generacji.

5. Kompleksowa dokumentacja dotycząca jakości do celów składania wniosków regulacyjnych

Cosperpharm dostarcza ((4-hydroksybutylo)azanodiylo)bis(heksano-6,1-diylo)bis(2-heksylodekanian) pełną charakterystykę analityczną – obejmującą czystość HPLC, 1H NMR, MS, zawartość wody i analizę pozostałości rozpuszczalnika. Dostępne są pakiety dokumentacji gotowe do obsługi DMF, podsumowania stabilności i niestandardowe umowy dotyczące jakości, które pomogą Ci w składaniu wniosków IND, NDA lub ANDA.

Trasa syntetyczna

Uproszczona synteza dwuetapowa

Synteza ((4-hydroksybutylo)azanodiylo)bis(heksano-6,1-diylo)bis(2-heksylodekanianu) (ALC-0315) została opisana w literaturze, a ostatnio zaproponowano uproszczoną, dwuetapową metodę ekonomicznej produkcji.

Krok 1 — Alkilowanie (kondensacja):

Kwas 2-heksylodekanowy poddaje się reakcji z czterokrotnym nadmiarem 1,6-dibromoheksanu w DMF w obecności potażu (K₂CO₃). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez trzy dni. Produkt reakcji kondensacji wyodrębnia się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z wydajnością 85%. Stopień odzysku dibromoheksanu wynosi 52%.

Krok 2 — Aminowanie redukcyjne:

Pośredni ester bromoalkilowy poddaje się następnie reakcji z 4-aminobutanolem w obecności środka redukującego (np. triacetoksyborowodorku sodu) z wytworzeniem końcowej struktury aminy trzeciorzędowej. Docelowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując gradient metanolu w chlorku metylenu, otrzymując ALC-0315.

Zapewnienie jakości w Cosperpharm

Każda partia przechodzi:

● Chromatografia gazowa (GC) – czystość ≥97,0%

● Miareczkowanie niewodne – czystość ≥97,0%

● Współczynnik załamania światła – analiza konfirmacyjna

● ¹H NMR – weryfikacja strukturalna

● Wygląd – bezbarwna, jasnożółta do jasnopomarańczowej, klarowna ciecz

Do każdej przesyłki dołączone są kompleksowe certyfikaty COA, karty charakterystyki (z pełnymi informacjami GHS) i świadectwo pochodzenia.

Skontaktuj się z nami

Chcesz zabezpieczyć dostawę ALC‑0315 na potrzeby opracowania szczepionki mRNA lub produkcji komercyjnej? Cosperpharm zapewnia stałą jakość, zgodną z przepisami dokumentację i elastyczne wolumeny, od prac badawczo-rozwojowych po skalę komercyjną. Skontaktuj się z naszym zespołem już dziś, aby omówić swoje wymagania, poprosić o wycenę lub umówić się na konsultację techniczną.