4-CHLORO-7-((2-(TRIMETYLOSILILO)ETOKSY)METYL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRYMIDYNA

4-Chloro-7-((2-(trimetylosililo)etoksy)metylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna jest kluczowym syntetycznym półproduktem stosowanym w projektowaniu i wytwarzaniu pochodnych koniugatu ruksolitynibu i worinostatu, które posiadają podwójną aktywność hamującą wobec kinazy janusowej (JAK) i deacetylazy histonowej (HDAC). Jako wszechstronny chemiczny element budulcowy, 4-chloro-7-((2-(trimetylosililo)etoksy)metylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna odgrywa zasadniczą rolę w syntezie ruksolitynibu (INCB028050/LY3009104), silnego inhibitora JAK1 i JAK2 stosowanego w leczeniu zwłóknienia szpiku i czerwienicy prawdziwej. 4-Chloro-7-((2-(trimetylosililo)etoksy)metylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna służy również jako zanieczyszczenie baricytynibu 31 (wyznaczone w standardach farmakopealnych), co czyni ją niezbędnym standardem odniesienia do opracowywania metod analitycznych, walidacji metod (AMV) i kontroli jakości (QC) zastosowań w skróconych zastosowaniach nowych leków (ANDA). Grupa trimetylosililowa w 4-chloro-7-((2-(trimetylosililo)etoksy)metylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynie zwiększa stabilność związku i zgodność w różnych warunkach reakcji, umożliwiając skuteczną manipulację i derywatyzację, dodatkowo poszerzając jego użyteczność w różnorodnych procesach syntezy chemicznej.

Parametry produktu

Trasa syntetyczna

4-Chloro-7-((2-(trimetylosililo)etoksy)metylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę wytwarza się poprzez zabezpieczenie SEM dostępnej w handlu 4-chloro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny, stosując wodorek sodu jako zasadę i chlorek 2-(trimetylosililo)etoksymetylu (SEM-Cl) jako odczynnik alkilujący.

Procedura (z protokołu potwierdzonego literaturą):

1. W obojętnej atmosferze (azot lub argon) rozpuścić 4-chloro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę w bezwodnym DMF.

2.Dodaj wodorek sodu (NaH) i pozwól mieszaninie mieszać w temperaturze otoczenia w celu deprotonowania pozycji N-7.

3.Ochłodzić mieszaninę reakcyjną do 0°C.

4.Powoli do schłodzonej mieszaniny dodać roztwór chlorku 2-(trimetylosililo)etoksymetylu (SEM-Cl) rozpuszczony w DMF.

5. Mieszaj powstałą mieszaninę w temperaturze pokojowej, aż do uzyskania pełnej konwersji (około 1–2 godziny).

6. Zakończ reakcję dodając lodowaty kwas octowy w celu zneutralizowania nadmiaru zasady.

7.Rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną czystą wodą.

8. Ekstrahować produkt octanem etylu.

9.Przemyć połączone warstwy organiczne nasyconą solanką.

10.Zatężyć warstwę organiczną pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika.

11. Oczyścić surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując odpowiedni układ eluentu (np. octan etylu/heksan).

12. Produkt otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju, który krystalizuje po dodaniu kryształu zaszczepiającego, dając białe kryształy.

Scenariusze zastosowań

1. Produkcja API ruksolitynibu

Jako kluczowy element budulcowy ruksolitynibu (Jakafi®), ten półprodukt chroniony SEM podlega sekwencyjnemu odbezpieczaniu, aminowaniu i funkcjonalizacji w celu wprowadzenia specyficznego dla JAK łańcucha bocznego wymaganego do hamowania JAK1/JAK2. Producenci leków generycznych wymagają spójnego materiału o wysokiej czystości, aby zapewnić równoważność API i zgodność z przepisami.

2. Produkcja API baricytynibu

Podobnie, związek ten jest kluczowym związkiem pośrednim dla baricytynibu (Olumiant®), przechodzącym przez równoległą drogę syntezy, która instaluje specyficzny dla baricytynibu łańcuch boczny w pozycji 4 po odbezpieczeniu SEM.

3. Standard odniesienia dla zanieczyszczeń 31

Związek ten jest oznaczony w standardach farmakopealnych jako zanieczyszczenie baricytynibem 31. Laboratoria analityczne, CRO i producenci leków generycznych wykorzystują go jako certyfikowany standard odniesienia do profilowania zanieczyszczeń, walidacji metod (AMV), testowania kontroli jakości (QC) i badań wymuszonej degradacji API baricytynibu i gotowego produktu leczniczego.

4.Badania nad podwójnym inhibitorem JAK/HDAC

4-Chloro-7-((2-(trimetylosililo)etoksy)metylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę stosuje się do projektowania i wytwarzania pochodnych koniugatu ruksolitynibu i worinostatu, które bada się pod kątem ich potencjału jako podwójnych inhibitorów JAK i HDAC – obiecującą strategię leczenia nowotworów i zaburzeń zapalnych, w których oba szlaki są rozregulowane.

5. Litowanie kierowane i funkcjonalizacja C-6

Grupa SEM umożliwia ortolitowanie w pozycji C-6 przy użyciu zasad litoorganicznych, a następnie hartowanie elektrofilowe za pomocą aldehydów, ketonów lub jodu w celu wytworzenia 6-podstawionych pochodnych pirolopirymidyny. Możliwość ta umożliwia badania SAR w celu optymalizacji siły działania i selektywności inhibitora kinazy.

6. Synteza biblioteki nukleofilowego podstawienia aromatycznego (SNAr).

Pierścień pirymidynowy z niedoborem elektronów, zawierający w pozycji 4 grupę opuszczającą chlor, ulega reakcjom SNAr z pierwszorzędowymi i drugorzędowymi aminami, alkoholanami i tiolami. Powstałe 4-podstawione produkty służą jako rusztowanie do konstruowania bibliotek związków ukierunkowanych na szeroki zakres kinaz poza JAK, w tym rodziny BTK, EGFR i CDK.

7. Wsparcie w zakresie składania wniosków ANDA/NDA

W przypadku producentów leków generycznych składających skrócone wnioski o nowy lek (ANDA) dla ruksolitynibu lub baricytynibu ten półprodukt (lub jego standardowa postać zanieczyszczeń) jest krytycznym składnikiem pakietu walidacji metody analitycznej — wykorzystywanego w testowaniu przydatności systemu, badaniach specyficzności i profilowaniu zanieczyszczeń w ramach walidacji metody zgodnej z ICH Q2(R1).

8.Opracowanie i walidacja metod analitycznych

Służy do opracowywania, walidacji i przenoszenia metod HPLC i UPLC dla API na bazie pirolopirymidyny. Obsługuje ocenę selektywności, określanie LOD/LOQ, badania dokładności i precyzji oraz testy odporności na potrzeby komercyjnej kontroli jakości.

9. Rozwój procesu i skalowanie

Chemicy zajmujący się procesami farmaceutycznymi wykorzystują ten półprodukt do optymalizacji reakcji, mapowania zanieczyszczeń i opracowywania skalowalnych komercyjnych dróg wytwarzania inhibitorów JAK. Cosperpharm zapewnia dane charakteryzujące i wsparcie procesów w celu płynnego skalowania od laboratorium do zakładu pilotażowego.

10. Badania wymuszonej degradacji

Stosowany jako marker zanieczyszczeń w badaniach wymuszonej degradacji (warunki stresu oksydacyjnego, termicznego, fotolitycznego, hydrolitycznego i zasadowego/kwaśnego) do monitorowania powstawania zanieczyszczeń związanych z procesem i potwierdzania zdolności analitycznej metod analitycznych dla preparatów inhibitorów JAK jako wskaźnika stabilności.

Zapewnienie jakości produktu

Cosperpharm ustanowił kompleksowy system zapewnienia jakości dla 4-Chloro-7-((2-(trimetylosililo)etoksy)metylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny, który spełnia rygorystyczne oczekiwania zarówno w zakresie półproduktów farmaceutycznych, jak i zastosowań standardowych:

Dokładna charakterystyka analityczna. Każda partia produkcyjna poddawana jest wielotechnikowym analitycznym testom uwalniania: czystość HPLC (≥98%, stopień standardowy, z pełną identyfikowalnością chromatograficzną i podsumowaniem integracji), weryfikacja wyglądu (ciało stałe o barwie białej do białawej) oraz, w stosownych przypadkach, potwierdzenie tożsamości molekularnej 1H NMR i MS. Weryfikacja właściwości fizycznych (współczynnik załamania światła, gęstość odniesienia) przeprowadzana jest zgodnie z ustalonymi specyfikacjami.

Pełna identyfikowalność partii dzięki zachowanym próbkom. Od zakupu surowców (4-chloro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna i SEM-Cl pochodzące od kwalifikowanych dostawców), poprzez ochronę SEM, oczyszczanie, krystalizację, suszenie i końcowe pakowanie – każdy etap jest w pełni udokumentowany i identyfikowalny. Każda partia otrzymuje unikalny numer partii z wystarczającą ilością próbek przechowywanych zgodnie z procedurami jakości Cosperpharm.

Program monitorowania stabilności. Cosperpharm prowadzi ciągłe badania stabilności w zalecanych warunkach przechowywania tego związku: długotrwałe przechowywanie w temperaturze 2–8°C w atmosferze obojętnej, z przyspieszonymi badaniami stabilności (40°C / 75% RH) przeprowadzanymi na reprezentatywnych seriach. Podsumowania dotyczące stabilności są regularnie aktualizowane, a dostępne są pełne pakiety danych w celu wsparcia zgłoszeń wymaganych przez klientów. Okres ważności: 2 lata przy przechowywaniu zgodnie z zaleceniami.

Dokumentacja gotowa do przesłania do organów regulacyjnych. Każda przesyłka zawiera Certyfikat analizy (COA) zawierający dane dotyczące czystości i charakterystyki danej partii, kartę charakterystyki materiału (SDS) oraz dokumentację celną dotyczącą dostaw międzynarodowych. Klientom przygotowującym zgłoszenia ANDA lub NDA dotyczące ruksolitynibu, baricytynibu lub innych API na bazie pirolopirymidyny Cosperpharm zapewnia na żądanie pakiety dokumentacji gotowe do stosowania w DMF, raporty z walidacji metod, dane dotyczące stabilności i niestandardowe umowy dotyczące jakości.

Audyty jakości inicjowane przez klienta. Kwalifikowani klienci mogą przeprowadzać audyty obiektów produkcyjnych, kontroli jakości i dokumentacji Cosperpharm. Aby umówić się na audyt, skontaktuj się z naszym zespołem regulacyjnym. Dokumentacja zgodności ISO jest dostępna na żądanie.

Skontaktuj się z nami

Jeśli szukasz sprzedawcy 4-Chloro-7-((2-(trimetylosililo)etoksy)metylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny skontaktuj się z nami już teraz.