Syntetyczna droga linerixibatu

W dniu 19 marca 2026 r. Linerixibat został zatwierdzony przez FDA do leczenia świądu cholestatycznego u dorosłych pacjentów z PBC. Jest to pierwszy lek specyficznie ukierunkowany na świąd związany z PBC, którego mechanizm działania polega na hamowaniu transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (IBAT).

1、Droga syntezy farmaceutycznej

W 2013 r. firma GSK opisała w J. Med. metodę chemii medycznej. Chem. Wychodząc ze związku 1, selektywne usunięcie grupy metylowej daje związek 2. Fenolową grupę hydroksylową przekształca się w OTf, a następnie karbonyluje z wytworzeniem związku 4. Redukcja grupy estrowej, a następnie bromowanie daje bromek benzylu 4a, który następnie ulega podstawieniu, otrzymując docelowy produkt Linerixibat.

Struktura Związku 1 jest zbyt zbliżona do API, co czyni go nieodpowiednim do stosowania jako zarejestrowany materiał wyjściowy. Ponadto proces demetylacji nie jest selektywny i można otrzymać związki posiadające 7/8 fenolowych grup hydroksylowych (47:53), które wymagają rozdzielenia poprzez preparatykę chiralną. Kolejne etapy są stosunkowo konwencjonalne i niezależnie od tego, czy zostanie przyjęte aminowanie substytucyjne, czy redukcyjne, ma to niewielki wpływ na kontrolę całego procesu. Dlatego też optymalizacja procesu skupia się na tym, jak przygotować Związek 2.

2、W patencie US2017210717A1 ujawniono dwie metody syntezy. Na schemacie 1 zastosowano klasyczną metodę rozdzielania w celu skonstruowania dwóch centrów chiralnych: 2-metoksyoctan fenylu poddaje się działaniu monochlorku siarki, a następnie hydrolizie estrów i redukcji cynkiem, w celu otrzymania tiofenolu (A). Tiofenol (A) służy do otwarcia pierścienia epoksydowego (±)-2-butyloetylooksiran, a następnie trzeciorzędowy alkohol (B) traktuje się chloroacetonitrylem w warunkach kwasowych, otrzymując chloroacetamid (C), który następnie przekształca się w związek pośredni (E) przez rozszczepienie chloroacetamidu tiomocznikiem i późniejsze klasyczne rozdzielenie kwasem dibenzoilo-L-winowym. Związek pośredni (E) poddaje się benzoilowaniu kwasem trifluorometanosulfonowym i chlorkiem benzoilu, otrzymując związek pośredni (H). Związek pośredni (H) poddaje się cyklizacji, po czym następuje utlenianie siarczku do sulfonu, późniejsza redukcja iminy i klasyczny rozdział kwasem (+)-kamforosulfonowym, w celu otrzymania związku pośredniego (G), który następnie przekształca się w związek pośredni (H). Związek pośredni (H) przekształca się w związek docelowy metodą ujawnioną w publikacji patentowej WO 2011/137,135

3、Schemat 2 ujawniony w patencie US2017210717A1 wykorzystuje materiały chiralne i metodę asymetrycznego uwodornienia w celu skonstruowania centrów chiralnych, które charakteryzują się wyższą wydajnością. Półprodukt L wytwarza się ze Półproduktu A i chiralnego surowca K. Ponieważ nadmiar enancjomeryczny (ee) chiralnego surowca K może być niewystarczający, należy dodać pochodną kwasu winowego w celu poprawy czystości chiralnej, a iminę redukuje się poprzez asymetryczne uwodornienie. W patencie nie podano żadnego przykładu, co wskazuje, że proces ten może wymagać dalszej optymalizacji. Podsumowując, do syntezy Linerixibatu jako materiał wyjściowy można wybrać Związek L lub E, a Związek G otrzymuje się w drodze wewnątrzcząsteczkowej asymetrycznej redukcyjnej aminacji, po której następuje seria reakcji w celu wytworzenia aktywnego składnika farmaceutycznego (API). Streszczenie: Obecnie lekiem pierwszego rzutu w leczeniu pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych (PBC) jest kwas ursodeoksycholowy (UDCA), natomiast lek drugiego rzutu kwas obetycholowy (OCA) został wycofany z rynku ze względu na problemy ze skutecznością. W 2024 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPAR)α/δ podwójny agonista elafibranor i selektywny PPARδ agonista seladelparu. Linerixibat to pierwszy i obecnie jedyny lek specjalnie zatwierdzony do leczenia świądu związanego z PBC, podczas gdy inne leki działają głównie na progresję choroby lub wskaźniki biochemiczne, zapewniając pacjentom z PBC więcej opcji.

Podsumowując, do syntezy Linerixibatu jako materiał wyjściowy można wybrać związek L lub E, związek G otrzymuje się w drodze wewnątrzcząsteczkowego asymetrycznego aminowania redukcyjnego, a API wytwarza się w drodze szeregu reakcji.

Skontaktuj się z nami

Zabezpiecz pośredni łańcuch dostaw Linerixibat za pomocą Cosperpharm. Oferujemy najważniejsze materiały wyjściowe, które stanowią podstawę drogi syntezy Linerixibat:

5-merkapto-2-metoksyfenol (CAS 69845-06-3) – podstawowe źródło siarki aromatycznej, które tworzy podstawowe rusztowanie szkieletu molekularnego Linerixibat.

(±)-2-butylo-2-etyloksiran (CAS 22385-79-1) – Kluczowy element budulcowy trzeciorzędowego epoksydu do budowy bocznego łańcucha alkilowego, o udokumentowanym zastosowaniu w szlaku syntezy Linerixibat (GSK2330672).

3-aminopentanodionian dimetylu (CAS 77313-09-8) – niezbędny element budulcowy bocznego łańcucha aminy, który łączy się z rdzeniem poprzez redukcyjne aminowanie.

Cosperpharm dostarcza Linerixibat  API (dostępne COA i MOA) oraz jego kluczowe półprodukty. Skontaktuj się z nami już dziś, aby omówić swoje wymagania, zamówić próbki lub otrzymać wycenę — jesteśmy tutaj, aby wspierać Twoje potrzeby w zakresie pozyskiwania API Linerixibat i półproduktów.