Trametynib

Trametynib (GSK1120212) to biodostępny doustnie inhibitor MEK1/2, zatwierdzony do leczenia czerniaka i innych nowotworów napędzanych szlakiem MAPK/ERK. Trametynib z dużą siłą hamuje fosforylację MEK1 i MEK2 indukowaną przez B-RAF i C-RAF. Jako API trametynib jest wytwarzany pod ścisłą kontrolą jakości w celu zapewnienia stałej skuteczności terapeutycznej. Trametynib hamuje ekspresję METTL3 i normalizuje modyfikację RCAN1 m6A, wykazując działanie wykraczające poza hamowanie MEK. W farmaceutycznej kontroli jakości standardy referencyjne trametynibu stosuje się do opracowywania metod analitycznych, walidacji metod i zastosowań ANDA. Postać solwatu dimetylosulfotlenku (HY-10999A) jest częściej stosowana ze względu na słabą rozpuszczalność trametynibu w wodzie.

Parametry produktu

---

Parametr	Specyfikacja
Nazwa produktu	Trametynib
Numer CAS	871700-17-3
Formuła molekularna	C₂₆H₂₃FIN₅O₄
Masa cząsteczkowa	615,39 g/mol
Temperatura topnienia	300–301°C
Gęstość	1.74
Rozpuszczalność	Rozpuszczalny w DMSO (do 20 mg/ml)
pKa	14,76 ± 0,70 (przewidywana)
Forma fizyczna	Białe ciało stałe
Stan przechowywania	–20°C

Bioaktywność

---

Trametynib (GSK1120212) jest wysoce specyficznym i silnym inhibitorem MEK1/2 z IC50 wynoszącym 0,92 nM/1,8 nM i nie wykazuje działania hamującego przeciwko c-Raf, B-Raf ani ERK1/2.

 

In Vto samoSnauka

---

Trametynib GSK1120212 hamuje fosforylację MBP, przy wartościach IC50 w zakresie od 0,92 nM do 3,4 nM dla różnych podtypów Raf i MEK. GSK1120212 nie wykazuje działania hamującego na aktywność kinaz c-Raf, B-Raf, ERK1 lub ERK2. Dodatkowo wykazuje słabą aktywność hamującą wobec pozostałych 98 kinaz. GSK1120212 wykazuje silne działanie hamujące na linie komórkowe ludzkiego raka okrężnicy, szczególnie komórki HT-29 i COLO205, które zawierają konstytutywnie aktywne mutacje B-Raf; te dwie linie komórkowe wykazują najwyższą czułość na GSK1120212, z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 0,48 nM i 0,52 nM. Linie komórkowe niosące mutacje K-Raf wykazują różną wrażliwość na GSK1120212, z zakresami IC50 wynoszącymi 2,2–174 nM. Natomiast komórki COLO320DM niosą zarówno B-Raf, jak i K-Ras typu dzikiego, co skutkuje opornością na GSK1120212 nawet w stężeniach tak wysokich jak 10 µM. Traktowanie GSK1120212 przez 24 godziny indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego we wszystkich wrażliwych liniach komórkowych w fazie G1. Zgodnie z tym, GSK1120212 zwiększa poziom ekspresji p15INK4b i/lub p27KIP1 w większości linii komórkowych raka okrężnicy. Ponadto GSK1120212 indukuje apoptozę w komórkach HT-29 i COLO205, przy czym komórki COLO205 wykazują wyższą czułość. GSK1120212 hamuje wytwarzanie czynnika martwicy nowotworu-α i interleukiny-6 przez monocyty krwi obwodowej.

 

WVStudia ivo

---

Doustne podawanie GSK1120212 w dawkach 0,3 mg/kg lub 1 mg/kg raz dziennie przez 14 dni skutecznie hamuje guzy HT-29, przy dawce 1 mg/kg osiągając całkowite zahamowanie wzrostu guza. W tkankach nowotworowych pojedyncza doustna dawka 1 mg/kg GSK1120212 całkowicie hamuje fosforylację ERK1/2 i zwiększa poziom ekspresji p15INK4b i p27KIP1 po 14 dniach. W modelu nowotworu COLO205 dawka 0,3 mg/kg GSK1120212 była wystarczająca do zahamowania wzrostu guza, podczas gdy dawka 1 mg/kg zmniejszyła wielkość guza u dwóch trzecich myszy do niewykrywalnego poziomu. Dawka 0,1 mg/kg GSK1120212 całkowicie tłumiła zapalenie stawów wywołane adiuwantem (AIA) i zapalenie stawów wywołane kolagenem typu II (CIA) u szczurów Lewis lub myszy DBA1/J.

 

Skontaktuj się z nami

Szukasz niezawodnego źródła trametynibu do swojego programu wytwarzania API onkologicznego lub programu rozwoju analitycznego? Skontaktuj się z Cosperpharm już dziś, aby uzyskać ceny, dokumentację i wsparcie techniczne.